Page 314 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

18.2.6 Variante enzimatice CYP2C9 (analiză polimorfism genetic)

Informaţii generale şi recomandări
CYP2C9 constituie una din izoenzimele principale ale citocromului P450 cu rol în metabolismul
medicamentelor. Astfel, CYP2C9 este responsabilă de metabolizarea a 5% din medicamentele
prescrise, cele mai importante fiind glipizida, fenitoina şi derivaţii cumarinici.
Gena care codifică enzima CYP2C9 este localizată, împreună cu alte gene CYP2C, pe braţul
scurt al cromozomului 10 (10q24). Analiza polimorfismului genetic CYP2C9 poate fi utilizată pentru
identificarea variantelor enzimatice cu activitate alterată care afectează metabolismul medicamentelor
şi care se asociază în cursul tratamentului cu un risc crescut de reacţii adverse.
Genotiparea CYP2C9 este legată în principal de administrarea anticoagulantelor orale (derivaţi
cumarinici) care sunt utilizate în mod frecvent în profilaxia şi terapia afecţiunilor tromboembolice. Chiar
în prezenţa unei monitorizări corecte a tratamentului se înregistrează variaţii individuale foarte mari ale
răspunsului la primele doze administrate, iar încercarea de a menţine nivelurile în intervalul terapeutic
îngust este adesea dificilă şi poate fi însoţită de reacţii adverse majore . Astfel, se consideră că
8;11
incidenţa anuală a hemoragiilor majore (hemoragii pentru care s-a putut documenta o pierdere de cel
puţin două unităţi de sânge sau care au dus la spitalizare) este de 6.8% la pacienţii anticoagulaţi a la
long iar rata letalităţii anuale ca efect secundar al acestui tratament de 0.88%.
Urmărirea tratamentului în “clinici de anticoagulare” specializate ar reduce aceste accidente la 2.7%
pe an şi respectiv la 0.4% pe an .
1
Anumite alele ale genelor CYP2C9 şi VKORC1 (subunitatea C1 a epoxid-reductazei vitaminei K –ţinta
tratamentului anticoagulant) explică 30-50% din variaţiile interindividuale ale sensibilităţii la warfarină;
din acest motiv testarea polimorfismului acestor gene ar putea contribui la o conducere mai adecvată
a tratamentului cu anticoagulante orale.
Warfarina este administrată sub forma unui amestec racemic de enantiomeri R şi S. S-warfarina este
răspunzătoare de ~80% din activitatea anticoagulantă a acestui preparat şi este metabolizată hepatic
printr-un proces de hidroxilare în care este implicată enzima CYP2C9. În plus faţă de alela sălbatică
CYP2C9*1 care codifică o variantă enzimatică cu activitate normală au fost descrise 2 alele care au
la bază mutaţii punctiforme ale genei CYP2C9: CYP2C9*2, responsabilă de substituţia argininei cu
cisteina la nivelul aminoacidului 144, şi CYP2C9*3, cea are drept consecinţă substituţia izoleucinei
cu leucina în poziţia 359. Ambele alele sunt asociate cu perturbarea moderată (CYP2C9*2 reduce
cu 30% metabolismul warfarinei) sau severă (CYP2C9*3 reduce cu 80% metabolismul warfarinei) a
hidroxilării S-warfarinei, iar pacienţii purtători ai acestor variante enzimatice, care metabolizează lent
warfarina, au risc crescut de complicaţii hemoragice majore la iniţierea terapiei anticoagulante .
2;11
Cele 3 alele se pot combina în 6 genotipuri: *1*1, *1*2, *1*3, *2*2, *2*3 şi *3*3 cu următoarea prevalenţă
în populaţia caucaziană:
- genotip *1*1: 65.3%
- genotip *1*2: 20.4%
- genotip *1*3: 10.6%
- genotip *2*2: 0.9%

314