Page 309 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

Alele CYP2D6 Activitate enzimatică
*1, *2, *33, *35 Normală
*3,*4,*5,*6,*7,*8,*11-*16, *18,
*19,*20,*21, *36, *38,*40, *42, *44, Absentă
*56, *62, 4xn, 6xn, 36xn
*9,*10, *17, *29, *41, *69, 29xn and Scăzută
41xn
*22,*23-*28, *30-*32, *34,*37,*39,
*43,*45-*68, *70-*75 Necunoscută
*1xn, *2xn,*35xn Crescută

Tabel 18.2.4.1 Alelele CYP2D6 şi efectul acestora asupra activităţii enzimatice
Acestea conferă diferite fenotipuri cu următoarea prevalenţă în populaţia caucaziană: metabolizator
lent (7-10%), intermediar (10-15%), ultrarapid (10-15%) şi extensiv (normal). Activitatea crescută
rezultă prin duplicaţia genei CYP2D6, în timp ce activitatea redusă/absentă este consecinţa unor
deleţii, mutaţii ale codonului STOP sau defecte de splicing .
4
Polimorfismele asociate cu fenotipul de „metabolizator lent” sunt autozomal recesive; din acest motiv
numai statusul homozigot sau heterozigot compus pentru aceste polimorfisme conferă fenotipul de
„metabolizator lent” asociat cu niveluri inadecvate de endoxifen la pacientele cu cancer mamar care
primesc tratament cu tamoxifen şi, din acest motiv, cu un risc mai mare de recurenţă a bolii .
3
Cele mai frecvente variante alelice sunt CYP2D6*4 (12–21% la caucazieni), CYP2D6*5 (~ 2–7% în
diferite populaţii), CYP2D6*10 (>50% la asiatici, 5-9% la africani), CYP2D6*17 (20–35% la africani şi
americani de origine africană).
Prima evidenţă clinică a asocierii statusului de „metabolizator lent” cu răspunsul suboptimal la
tratamentul cu tamoxifen a fost raportat de Goetz et al în 2005 în urma unui studiu efectuat pe 223
femei cu cancer mamar ER pozitiv în perioada postmenopauză, tratate cu tamoxifen. Deşi a fost
subestimată frecvenţa metabolizatorilor lenţi, prin includerea doar a alelelor CYP2D6*4 şi CYP2D6*6,
autorii au arătat că alela CYP2D6*4 a fost asociată cu un risc crescut de recădere şi cu o incidenţă
mai scăzută a bufeurilor la pacientele postmenopauză (o reacţie adversă frecvent întâlnită în cursul
tratamentului cu tamoxifen) datorită nivelurilor mai scăzute de metaboliţi activi.
Din 2005 până în prezent au fost publicate câteva studii privind impactul genotipului CYP2D6 asupra
evoluţiei pacientelor aflate sub tamoxifen care însă au raportat rezultate contradictorii. Pentru a explica
aceste discrepanţe au fost propuse mai multe explicaţii: numărului redus de persoane incluse în unele
studii, populaţii disparate de paciente, diferenţe în ceea ce priveşte doza şi durata tratamentului
cu tamoxifen, lipsa de informaţii despre medicaţia asociată, metode diferite pentru genotiparea
CYP2D6.
În ultimii 25 ani, tamoxifenul a fost considerat „gold-standard” pentru tratamentul hormonal al
cancerului mamar ER pozitiv. Totuşi, rezultatele unor studii clinice recente au demonstrat că, în unele
situaţii, inhibitorii de aromatază de generaţia a 3-a (anastrozol, letrozol, exemestan) sunt mai eficace

309