int(0)

Teste de laborator

Pachete de analize medicale

Planșa anatomică

Teste de la A la Z A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Teste Laborator
Product categories
Pachete analize Plansa anatomica
< inapoi la lista

Boala Parkinson familiala tip 8 (LRRK2)

Pret 74820.00 MDL

Болезнь Паркинсона была впервые описана в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном и представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с потерей дофаминергических нейронов.
Это признано одним из наиболее распространенных неврологических расстройств, затрагивающих около 1% людей старше 60 лет. Болезнь Паркинсона имеет прогрессивную эволюцию, а признаки и симптомы накапливаются со временем. Хотя это состояние потенциально инвалидизирует, эволюция идет медленно, поэтому пациенты могут вести активный образ жизни через много лет после постановки диагноза. Кардинальными признаками заболевания являются: тремор в покое, ригидность, брадикинезия и постуральная нестабильность (последняя возникает после 8 лет эволюции). Деменция встречается примерно в 20% случаев. Психиатрические проявления, которые включают депрессию и зрительные галлюцинации, распространены, но не у всех пациентов.
В общем, считается, что люди с началом заболевания в возрасте до 20 лет имеют юношескую форму болезни Паркинсона, лица с началом в возрасте до 50 лет классифицируются как ранние, а лица с началом после 50 лет считаются формами. поздно.
Диагноз болезни Паркинсона основан на клинических признаках: начало с асимметричным поражением конечностей, тремор, ригидность, брадикинезия и положительный ответ на лечение леводопой.
Методы функциональной визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (PET) или фотонно-эмиссионная компьютерная томография (SPECT), с использованием радиоактивных лигандов для пресинаптических дофаминергических нейронов, могут поддерживать диагноз, но обычно ограничиваются научными исследованиями.
Основной морфопатологической особенностью болезни Паркинсона является потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции, особенно в вентрально-латеральной области с появлением внутрицитоплазматических включений тельца Леви. Около 60-80% нейронов разрушаются до появления двигательных признаков болезни Паркинсона. Тела Леви представляют собой концентрические цитоплазматические включения, эозинофилы с четким периферическим ореолом и плотным ядром, состоящим из α-синуклеина и убиквитина. Наличие этих тел в нейронах в черной субстанции характерно, но не патогномонично. Тела Леви также обнаруживаются в коре, базальном ядре, локусе церулеуса или промежуточных латеральных трактах спинного мозга. Посмертные тела были обнаружены у пациентов без клинических признаков паркинсонизма, и их распространенность возрастала с возрастом. Предполагается, что наличие этих органов представляет собой бессимптомную фазу болезни Паркинсона. Недавние исследования показывают, что при болезни Паркинсона появление телец Леви начинается в обонятельной луковице и нижней части ствола мозга. Эти ранние стадии связаны с такими симптомами, как потеря обоняния, быстрые движения глаз и поведенческие расстройства. Повреждение нейронов распространяется до ствола мозга и включает дофаминергические нейроны. Эта стадия коррелирует с началом двигательной фазы заболевания, и у пациентов могут возникнуть брадикинезия, скованность и тремор. Повреждение нейронов распространяется и затрагивает кору головного мозга, а у пациентов наблюдаются когнитивные нарушения и деменция.
Традиционно присутствие тельцев Леви было необходимо для подтверждения болезни Паркинсона; но с открытием новых подтипов болезни Паркинсона (PARK2) было признано, что патология черной субстанции может возникать при отсутствии тельца Леви.
Поскольку диагноз болезни Паркинсона основан на клинических признаках и симптомах и подтверждается посмертным присутствием тел Леви, некоторые диагностические неопределенности неизбежны. Строгое применение диагностических критериев, полученных из существующих клинических испытаний, может повысить положительную прогностическую ценность с точки зрения диагностики более чем на 95%. С другой стороны, благодаря максимизации специфичности критериев чувствительность резко снижается, что исключает более трети реальных случаев. Хотя эти диагностические критерии идеальны для научных исследований, они не всегда могут быть полезны при установлении клинического диагноза.
Причина болезни Паркинсона до сих пор остается неизвестной, но исследователи считают, что этиология этого состояния включает в себя связь между экологическими и генетическими факторами.
Факторы окружающей среды включают в себя: раннее или длительное воздействие химических загрязнителей или пестицидов (гербицидов и инсектицидов), употребление наркотиков (MPTP), которые могут вызывать признаки и симптомы болезни Паркинсона (препарат оказывает пестицидоподобное действие), нейролептические препараты (фенотиазин) или вещества, которые блокируют дофаминовые рецепторы, отравление угарным газом или марганцем, гидроцефалия, опухоли черепа, субдуральные гематомы, болезнь Вильсона, дегенеративные идиопатические расстройства.
Известные генетические причины объясняют менее 5% случаев болезни Паркинсона. Генетические нарушения включают 2 способа передачи: аутосомно-доминантный (AD) и аутосомно-рецессивный (AR).
PARK1. Первым обнаруженным геном (SNCA), в котором наблюдались мутации, вызывающие болезнь Паркинсона, является ген, кодирующий белок альфа-синуклеин, который многие исследователи считают ключевым элементом в этиологии заболевания. Этот белок в большом количестве экспрессируется в цитозоле и, как полагают, играет важную роль в созревании пресинаптических везикул и функционирует в качестве отрицательного регулятора в процессе высвобождения нейротрансмиттера. Фосфорилированные фибриллярные формы α-синуклеина обнаруживаются в значительных количествах в тельцах Леви. Однако идентификация видов нейротоксичных белков in vivo и критических этапов процесса функциональных изменений остаются областями интенсивных исследований. Люди с болезнью Паркинсона, которые имеют мутацию в гене SNCA, имеют сходные клинические проявления с идиопатическими пациентами и сходным образом реагируют на лечение леводопой, но средний возраст начала заболевания составляет 46 лет.
Та же самая мутация (p.Ala53Thr в экзоне 4) в гене SNCA наблюдалась как в семьях итальянского происхождения, так и в 9 семьях греческого происхождения.
Впоследствии, другая мутация в гене SNCA (p.Ala30Pro в экзоне 3) была идентифицирована в немецкой семье, но это не является частой причиной семейных случаев болезни Паркинсона.
В настоящее время известно, что семьи с аутосомно-доминантной болезнью Паркинсона, которые ранее считались имеющими мутации, связанные с хромосомой 4p15 и классифицированные как формы PARK4, на самом деле имеют тройной участок хромосомы, который содержит SNCA.
Обширные генетические исследования предоставили доказательства того, что вариабельность длины аллеля в повторяющейся динуклеотидной последовательности в гене SNCA (называемой SNCA REP1) связана с повышенным риском болезни Паркинсона.
PARK3. Клинические симптомы аналогичны симптомам идиопатической болезни Паркинсона, средний возраст наступления которых составляет 59 лет.
PARK4. Генетическая мутация в этой форме заболевания сходна с таковой в PARK1.
PARK5. Симптомы этой формы заболевания, характеризуемые мутацией p.Ile93Met в гене UCHL1, в одном случае в немецкой семье были сходны с таковыми в идиопатических случаях, а также включали положительный ответ на леводопу. Возраст начала от 49 до 50 лет. Молекулярно-генетическое тестирование сотен людей не выявило мутацию p.Ile93Met или любую другую мутацию в гене UCHL1; таким образом, открытие, о котором сообщают Leroy et al (1998), может быть простым совпадением или эффектом полиморфизма генов.
PARK8. Болезнь Паркинсона типа 8 представляет собой состояние, которое может быть вызвано несколькими различными мутациями в гене LRRK2; Наиболее распространенный, p.Gly2019Ser, связан примерно с 5-7% случаев семейной, аутосомно-доминантно передаваемой болезни Паркинсона.
Ген LRRK2 кодирует 2527 AA (286 кДа) лейцин-богатую серин / треонинкиназу, которая проявляет функциональную гомологию к семейству белков Roco. Учитывая размер, состав и организацию домена Lrrk2, а также потенциал взаимодействия с другими белками, весьма вероятно, что этот белок является частью комплекса с высокой молекулярной массой, участвующего в клеточных сигнальных процессах. Мономеры Lrrk2 димеризуются и принимают конформации, аналогичные большинству протеинкиназ и Ras GTPases.
Мутации в гене LRRK2 вызывают синтез модифицированного белка, который увеличивает активность MAPK с токсическими клеточными эффектами.
Мутация p.Gly2019Ser находится в экзоне 41 и вызывает активацию MAPK, что связано с двукратным увеличением внутри- и межмолекулярного фосфорилирования. Однако остается спорным вопрос, является ли повышенная активность киназы in vivo общей чертой всех патогенных вариантов Lrrk2.
Начало коварное, и болезнь медленно прогрессирует. Возраст начала заболевания варьируется (от 35 до 78 лет, в среднем 60 лет), даже в одной семье, в равной степени страдают мужчины и женщины. Несмотря на, по-видимому, типичные клинические проявления этого заболевания, у людей с мутацией p.Gly2019Ser наблюдаются нейропатологические изменения даже в семье, в которой все люди являются носителями одной и той же мутации LRRK2. Частота этой мутации выше среди ашкеназских евреев и арабов в Северной Африке. Гомозиготы и гетерозиготы для мутации p.Gly2019Ser имеют сходные клинические характеристики, и оба генотипа имеют низкую пенетрантность.
PARK 8 характеризуется тремором в состоянии покоя, брадикинезией, ригидностью мышц, постуральной нестабильностью и нарушениями походки. Урон изначально асимметричный.
Немоторные симптомы могут включать запор, себорею, гипосмию / аносмию, симпатическую сердечную недостаточность, снижение когнитивных функций и деменцию. Они могут возникать до начала двигательных расстройств или во время прогрессирования заболевания. Деменция или депрессия являются общими элементами, которые могут возникнуть у 40% людей, страдающих от этого заболевания.
Клинические проявления членов семьи, у которых была мутация p.Tyr1699Cys, включали депрессию, тревогу, атипичные симптомы деменции и амиотрофию.
PARK2. Болезнь Паркинсона с ювенильным началом, первоначально описанная на японском языке, характеризуется типичными проявлениями заболевания: скованность, брадикинезия и тремор покоя, часто связанные с дистонией в нижних конечностях и встречаемостью от 20 до 40 лет. Клинические признаки варьируются, гиперрефлексия является общей чертой. Ненормальное поведение и / или психиатрические проявления распространены и могут произойти до начала паркинсонизма. Прогрессирование заболевания происходит медленно, и развитие может иногда занимать более 50 лет. Длительное лечение леводопой оказывает благотворное влияние, но иногда может наблюдаться раннее начало тяжелых осложнений (дискинезия).
Поскольку эта форма заболевания передается аутосомно-рецессивно, при зачатии у каждого ребенка пострадавшего человека вероятность поражения составляет 25%, вероятность быть носителем – 50%, вероятность того, что он не затронут и не является носителем – 25%.
Диагноз болезни Паркинсона с ювенильным возрастом может быть подтвержден только в том случае, если вызывающие болезнь мутации идентифицированы на обоих аллелях PARK2.
Мутации гена PARK2 включают точечные мутации, но также перестройки экзонов, включая делеции и дупликации. Одна мутация в гене PARK2 может увеличить восприимчивость к болезни Паркинсона или иногда привести к аутосомно-доминантной передаче. Эта изменчивость проникновения и соотношения генотип / фенотип затрудняет генетическое консультирование.
PARK6. Ювенильная форма, передаваемая аутосомно-рецессивно, типа 6 болезни Паркинсона (PINK1) характеризуется различными сочетаниями жесткости, брадикинезии и тремора покоя, что часто делает невозможным клиническую дифференциацию идиопатическим путем.
Ген PINK1 кодирует 581 AA серин / треонинкиназу PTEN, обнаруженную в наружной митохондриальной мембране с C-терминальным доменом в цитоплазме и N-терминальным концом внутри митохондрий, с ролью в фосфорилировании митохондриальных белков в ответ на стресс. клетка. Мутации, описанные до сих пор в этом гене, вызывают появление модифицированного белка с уменьшением потенциала мембраны митохондрий в стрессовых условиях.
Начало заболевания обычно составляет около 35 лет, причем женщины и мужчины страдают в равной степени. Болезнь имеет медленную прогрессирующую эволюцию с различными клиническими признаками, которые включают гиперрефлексию, дистонию, ненормальное поведение и / или психиатрические проявления, депрессию, галлюцинации и беспокойство, которые могут возникнуть еще до начала паркинсонизма. Длительное лечение леводопой оказывает благотворное влияние, но иногда может наблюдаться раннее начало тяжелых осложнений (дискинезия).
PARK7. Приблизительно 1-2% случаев болезни Паркинсона с ранним началом связаны с мутациями в гене PARK7 или DJ1. Ген PARK7 кодирует высококонсервативный повсеместный белок, который играет важную роль в окислительном стрессе. В этом гене были описаны две мутации: делеция нескольких экзонов, которая препятствует синтезу белка, и точечная мутация, которая вызывает синтез менее стабильного белка, который деградирует в протеасоме, тем самым уменьшая количество DJ-1 до низких уровней. или отсутствует.
PАРК 9. Начало болезни Паркинсона типа 9 связано с мутацией в гене ATP13A2 в хромосоме 1p36. ATP13A2 кодирует белок, гомологичный АТФазам Р-типа, которые действуют как ионные насосы.
Синдром Куфор-Ракеб быстро прогрессирует и обычно начинается во втором десятилетии жизни. Он обычно проявляется поведенческими расстройствами, акинезией, ригидностью, дисфункцией пирамидного тракта, деменцией и обычно считается палидопирамидным расстройством со значительной фенотипической гетерогенностью.
Для тестирования бессимптомных взрослых на риск, в нашей лаборатории доступны тесты на мутации в генах SNCA, PARK2, PINK1, DJ-1, LRRK2 и ATP13A2. Такие тесты бесполезны для оценки возраста начала, тяжести, типа симптомов или прогрессирования заболевания.
Тестирование бессимптомных лиц с риском заболевания обычно включает предварительные интервью, в которых запрашиваются причины тестирования, индивидуальные знания пациента о ранней форме, возможное влияние положительных или отрицательных результатов теста и неврологический статус. Желающим пройти тестирование следует сообщать о любых проблемах, с которыми они могут столкнуться, связанных со здоровьем, инвалидностью, образованием, дискриминацией, социальным и семейным взаимодействием.
Пренатальная диагностика у беременных женщин высокого риска возможна путем анализа ДНК, извлеченной из эмбриональных клеток, полученных амниоцентезом, обычно выполняемым примерно через 15-18 недель беременности, или биопсией ворсин хориона примерно через 10-12 недель беременности. Мутации, вызывающие заболевание, должны быть выявлены до пренатального тестирования у пострадавшего члена семьи1; 3; 4; 5.
Собранный образец – венозная кровь5.
Контейнер для сбора урожая – вакутейнер, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта5.
Собранное количество – 5 мл крови5.
Причины отторжения образца – использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы5.
Стабильность образца – 7 дней при 2-8ºC5.
Метод – секвенирование всех экзонов генов SNCA, PARK2, PINK1, DJ-1, LRRK2 и ATP13A2 + анализ делеций / дупликаций MLPA5.
Список используемой литературы
1. Брайс Алексис, Дюрр Александра, Люкинг Кристоф, Паркин-тип юношеской болезни Паркинсона. Паркинсонизм, связанный с PARK2, Gene Gene, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.
2. Хаузер Роберт А., Пахва Раджеш, болезнь Паркинсона www.emedicine.medscape.com, Тип ссылки: Интернет-коммуникации.
3. Синевская лаборатория. Конкретные ссылки на рабочую технологию, использованную в 2010 году. Тип ссылки: Каталог.
4. Панкрац Натан Д., Войцесек Джоан, Форуд Татьяна, Обзор болезни Паркинсона, Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.
5. Schneider Susanne A, Klein Christine, PINK1 Тип болезни Паркинсона с ранним началом, Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.

Informatii generale si recomandari pentru efectuarea testului genetic

Boala Parkinson a fost descrisa pentru prima data in 1817 de catre medicul englez James Parkinson si este o tulburare neurodegenerativa progresiva asociata cu pierderi de neuroni dopaminergici.

Este recunoscuta ca una dintre cele mai frecvente tulburari neurologice, care afecteaza aproximativ 1% din persoanele de peste 60 ani. Boala Parkinson are o evolutie progresiva, iar semnele si simptomele se acumuleaza in timp. Desi aceasta afectiune este potential invalidanta, evolutia este lenta, astfel incat pacientii pot duce o viata activa multi ani dupa stabilirea diagnosticului. Semnele cardinale ale bolii sunt: tremorul de repaus, rigiditatea, bradikinezia si instabilitatea posturala (aceasta din urma apare dupa 8 ani de evolutie). Dementa apare in aproximativ 20% din cazuri. Manifestarile psihice, care includ depresie si halucinatii vizuale, sunt comune, dar nu sunt prezente la toti pacientii.

In general, persoanele la care debutul bolii este inainte de varsta de 20 ani sunt considerate a avea forma juvenila de boala Parkinson, cele cu debut inainte de 50 ani sunt clasificate ca forme precoce, iar cele cu debut dupa varsta de 50 ani sunt considerate forme tardive.

Diagnosticul de boala Parkinson se bazeaza pe semne clinice: debut cu implicare asimetrica a membrelor, tremor, rigiditate, bradikinezie si raspuns pozitiv la tratamentul cu levodopa.

Tehnici imagistice functionale, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia computerizata cu emisie de fotoni (SPECT), folosind liganzi radioactivi pentru neuronii dopaminergici presinaptici, pot sprijini diagnosticul, dar de obicei sunt limitate la studii de cercetare.

Caracteristica morfopatologica principala a bolii Parkinson este pierderea de neuroni dopaminergici in substanta neagra, in special in regiunea ventro-laterala cu aparitia unor incluziuni intracitoplasmatice, corpii Lewy. Aproximativ 60-80% din neuroni sunt distrusi inainte de aparitia semnelor motorii de boala Parkinson. Corpii Lewy sunt incluziuni citoplasmatice concentrice, eozinofile, cu halou periferic clar si miez dens, formati din α-sinucleina si ubiquitina. Prezenta acestor corpi in neuronii din substanta neagra este caracteristica, dar nu patognomonica. De asemenea corpii Lewy se intalnesc in cortex, nucleul bazal, locus ceruleus sau tracturile intermediolaterale ale maduvei spinarii. Corpii Lewy au fost gasiti post-mortem la pacienti fara semne clinice de parkinsonism si s-a constatat ca prevalenta acestora creste cu varsta. A fost emisa ipoteza conform careia prezenta acestor corpi reprezinta faza presimptomatica a bolii Parkinson. Studii recente demonstreaza ca in boala Parkinson aparitia corpilor Lewy incepe in bulbul olfactiv si trunchiul cerebral inferior. Aceste stadii incipiente sunt asociate cu simptome cum ar fi pierderea mirosului, miscari oculare rapide si tulburari de comportament. Afectarea neuronala urca spre trunchiul cerebral si implica neuronii dopaminergici. Aceasta etapa se coreleaza cu debutul fazei motorii a bolii, iar pacientii pot prezenta bradikinezie, rigiditate si tremor. Afectarea neuronilor se extinde si afecteaza cortexul, iar pacientii prezinta disfunctie cognitiva si dementa.

In mod traditional, prezenta corpilor Lewy a fost necesara pentru confirmarea bolii Parkinson; insa odata cu descoperirea unor noi subtipuri de boala Parkinson (PARK2), a fost recunoscut faptul ca patologia substantei negre poate sa apara si in lipsa corpilor Lewy.

Deoarece diagnosticul bolii Parkinson se stabileste pe baza semnelor si simptomelor clinice si este confirmat post-mortem de prezenta corpilor Lewy, unele incertitudini de diagnostic sunt inevitabile. Aplicarea riguroasa a criteriilor de diagnostic obtinute din studiile clinicopatologice existente poate creste valoarea predictiva pozitiva in ceea ce priveste diagnosticul la peste 95%. Pe de alta parte, prin maximizarea specificitatii criteriilor, sensibilitatea scade dramatic, excluzand astfel mai mult de o treime din cazurile reale. Desi aceste criterii de diagnostic sunt ideale pentru studii de cercetare, ele nu pot fi intotdeauna utile pentru stabilirea unui diagnostic clinic.

Cauza aparitiei bolii Parkinson ramane deocamdata necunoscuta, dar cercetatorii considera ca etiologia acestei afectiuni implica o asociere intre factorii de mediu si cei genetici.

Factorii de mediu includ: expunerea precoce sau prelungita la substante poluante chimice sau la pesticide (ierbicide si insecticide), consumul unui drog (MPTP) care poate cauza semnele si simptomele bolii Parkinson (drogul are un efect similar pesticidelor), medicamentele neuroleptice (fenotiazina) sau substantele care blocheaza receptorii de dopamina, intoxicatia cu monoxid de carbon sau cu mangan, hidrocefalia, tumorile craniene, hematoamele subdurale, boala Wilson, tulburarile idiopatice degenerative.

Cauzele genetice cunoscute explica mai putin de 5% din cazurile de Parkinson. Afectarea genetica implica 2 moduri de transmitere: autozomal dominant (AD) si autozomal recesiv (AR).

Locus   Gena/proteina   Cromozom   Transmitere ⁄ fenotip clinic 

PARK1 ⁄ PARK4 

 

α-sinucleina 4q21 AD si sporadic ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK2

 

Parkin 6q25.2-q27 AR si sporadic ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK3 

 

necunoscuta 2p13 AD ⁄ BP – forme cu debut tardiv Nu a fost identificata gena cauzala

PARK5 

 

UCH-L1 4p14 AD ⁄ BP – forme cu debut tardiv

PARK6

 

PINK1 1p35-p36 AR si sporadic ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK7 

 

DJ-1 1p36 AR ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK8 

 

LRRK2 12p11.2-q13.1 AD si sporadic ⁄ BP – forme cu debut tardiv

PARK9 

 

ATP13A2 1p36 AR ⁄ BP – forme cu debut precoce
PARK10 Necunoscuta 1p32 ?AD

PARK11

 

GIGYF2 2q36-q37 AD ⁄ BP – forme cu debut tardiv

PARK12

 

Necunoscuta Xq21-q25 NecunoscutNu a fost identificata gena cauzala

PARK13 

 

HTRA2 2p13 Necunoscut  Patogenitate  necunoscuta

PARK14

 

PLA2G6 22q13.1 AR ⁄ raspuns la L-dopa Sunt necesare date suplimentare

PARK15

 

FBX07 22q12-q13 AR ⁄ parkinsonism–sindrom piramidal

 Sunt necesare date suplimentare

 UCHL1, ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; PINK1, PTEN-induced kinase 1; ATP13A2, ATP-aza tip 13A2; GIGYF2, GRB10-interacting GYF protein 2; HTRA2, HtrA serine peptidase 2; PLA2G6, group VI phospholipase A2; FBX07, F-box protein 7.

 

Boala Parkinson cu transmitere autozomal dominanta

 

% de indivizi afectati Populatia cu mutatii Numele locusului Gena Locus Proteina codificata
Rar Italia, Grecia, Germania PARK1 SNCA 4q21 α-sinucleina
Necunoscut Germania PARK3 2p13
Rar Germania PARK5 UCHL1 4p14 Hidrolaza capatului C-terminal al ubiquitinei L1
2%-7% Japonia PARK8 LRRK2 12q12 Serin/treonin kinaza cu regiuni bogate in leucina

 

PARK1. Prima gena descoperita (SNCA), la nivelul careia s-au observat mutatii ce determina boala Parkinson, este o gena ce codifica proteina alfa-sinucleina, considerata de multi cercetatori un element cheie in etiologia bolii. Aceasta proteina este abundent exprimata in citosol si se crede ca are un rol important in maturarea veziculelor presinaptice si ca functioneaza ca un reglator negativ in procesul de eliberare al neurotransmitatorilor. Formele fibrilare fosforilate de α-sinucleina se gasesc in cantitati considerabile la nivelul corpilor Lewy. Cu toate acestea, identificarea speciilor proteice neurotoxice in vivo si etapele critice ale procesului de alterare functionala raman domenii de cercetare intensa. Persoanele cu boala Parkinson care au o mutatie in gena SNCA au manifestari clinice similare cu ale pacientilor cu forme idiopatice si raspund asemanator la tratamentul cu levodopa, dar varsta medie de debut este de 46 de ani.

Aceeasi mutatie (p.Ala53Thr in exonul 4) in gena SNCA a fost observata atat la familii de origine italiana, cat si la 9 familii de origine elena.

Ulterior, o alta mutatie in gena SNCA (p.Ala30Pro in exonul 3) a fost identificata la o familie germana, dar aceasta nu este o cauza comuna a cazurilor familiale de boala Parkinson.

In prezent este cunoscut faptul ca familiile cu boala Parkinson autosomal dominanta, considerate anterior ca avand mutatii legate de cromozomul 4p15 si incadrate ca forme PARK4, au de fapt o triplare a unei regiuni cromozomiale care contine SNCA.

Studii genetice aprofundate au furnizat dovezi conform carora variabilitatea lungimii alelei dintr-o secventa dinucleotid repetitiva din gena SNCA (denumita SNCA REP1) este asociata cu un risc crescut de boala Parkinson.

PARK3. Simptomele clinice sunt similare cu cele din boala Parkinson idiopatica, cu o medie a varstei de debut de 59 ani.

PARK4. Mutatia genetica din aceasta forma de boala este similara cu cea din PARK1.

PARK5. Simptomele aparute in aceasta forma de boala, caracterizata prin mutatia p.Ile93Met in gena UCHL1, la un singur caz dintr-o familie germana au fost similare cu cele observate in cazurile idiopatice si au inclus, de asemena, un raspuns pozitiv la levodopa. Varsta de debut este de 49 – 50 de ani. Testarea genetica moleculara a sute de persoane nu a identificat mutatia p.Ile93Met sau orice alta mutatie in gena UCHL1; astfel, constatarea raportata de Leroy et al (1998) poate fi o simpla coincidenta sau efectul polimorfismului genic.

PARK8. Boala Parkinson tip 8 este o afectiune ce poate fi determinata de mai multe mutatii diferite in gena LRRK2; cea mai frecventa, p.Gly2019Ser, este asociata cu aproximativ 5-7% din cazurile de boala Parkinson familiala, transmisa autosomal dominant.

Gena LRRK2 codifica o serin/treonin kinaza cu regiuni bogate in leucina, de 2527 AA (286 KD), care prezinta omologie functionala cu familia de proteine Roco. Avand in vedere dimensiunea, compozitia si organizarea domeniului Lrrk2, precum si potentialul de a interactiona cu alte proteine, este foarte probabil ca aceasta proteina sa fie parte a unui complex cu greutate moleculara mare implicat in procese de semnalizare celulara. Monomerii Lrrk2 dimerizeaza si adopta conformatii asemanatoare cu  majoritatea protein-kinazelor si Ras GTP-azelor.

Mutatii in gena LRRK2 determina sinteza unei proteine modificate care augmenteaza activitatea MAPK, cu efecte toxice celulare.

Mutatia p.Gly2019Ser se afla in exonul 41 si determina activarea MAPK, care este asociata cu o crestere de doua pana la de trei ori a fosforilarii intra-si intermoleculare. Ramane insa o problema controversata daca activitatea crescuta in vivo a kinazei reprezinta o trasatura comuna a tuturor variantelor Lrrk2 patogene

Debutul este insidios, iar boala este lent progresiva. Varsta la debutul bolii este variabila (de la 35 la 78 ani, cu o medie de 60 ani), chiar in cadrul aceleiasi familii, barbatii si femeile fiind afectati in mod egal. In ciuda manfestarilor clinice aparent tipice pentru boala, indivizii cu mutatie p.Gly2019Ser prezinta variatii neuropatologice, chiar si in cadrul unei familii in care toate persoanele sunt purtatoare ale aceleiasi mutatii LRRK2. Frecventa acestei mutatii este mai mare la evreii Ashkenazi si arabii din Africa de Nord. Homozigotii si heterozigoti pentru mutatia p.Gly2019Ser au caracteristici clinice similare si ambele genotipuri prezinta penetranta redusa.

PARK 8 se caracterizeaza prin tremor de repaus, bradikinezie, rigiditate musculara, instabilitate posturala si tulburari de mers. Afectarea este initial asimetrica.

Simptomele non-motorii pot include constipatie, seboree, hiposmie/anosmie, denervarea simpatica a inimii, declin cognitiv si dementa. Ele se pot manifesta inainte de aparitia tulburarilor motorii sau pe parcursul progresiei bolii. Dementa sau depresia sunt elemente comune, ce pot aparea la 40% din persoanele afectate.

Manifestarile clinice ale membrilor unei familii care a prezentat mutatia p.Tyr1699Cys au inclus depresie, anxietate, simptome atipice de dementa si amiotrofie.

 

Boala Parkinson cu transmitere autozomal recesiva

 

% de indivizi afectati 

Numele locusului

Gena

Locus

Proteina codificata

50%

PARK2

PARK2

6q25.2-q27

Parkin

Necunoscut

PARK6

PINK1

1p36

PTEN

Necunoscut

PARK7

PARK7

1p36

Proteina DJ-1

 

PARK2.  Boala Parkinson cu debut juvenil, initial descrisa la japonezi, se caracterizeaza prin manifestari tipice de boala: rigiditate, bradikinezie si tremor de repaus, de multe ori asociate cu distonie la nivelul membrelor inferioare si aparitie intre 20 si 40 ani. Semnele clinice variaza, hipereflexia fiind un element comun. Comportamentul anormal si/sau manifestarile psihiatrice sunt frecvente si pot aparea inainte de debutul parkinsonismului. Progresia bolii este lenta si evolutia poate dura uneori mai mult de 50 ani. Tratamentul sustinut cu levodopa are efecte benefice, dar uneori se poate observa aparitia precoce a unor complicatii severe (diskinezie).

Deoarece aceasta forma de boala se transmite autozomal recesiv, la conceptie fiecare copil al unei persoane afectate are 25% sanse sa fie afectat, 50% sa fie purtator si 25% sa nu fie nici afectat, nici purtator.

Diagnosticul de boala Parkinson cu debut juvenil poate fi confirmat doar atunci cand mutatiile cauzatoare de boala sunt identificate pe ambele alele PARK2.

Mutatiile genei PARK2 includ mutatii punctiforme, dar si rearanjamente la nivelul exonilor, inclusiv deletii si duplicatii. O singura mutatie la nivelul genei PARK2 poate creste susceptibilitatea pentru boala Parkinson sau poate determina uneori o transmitere de tip autozomal dominant. Aceasta variabilitate privind penetranta si corelatia genotip/fenotip face consilierea genetica dificila.

PARK6. Forma juvenila, transmisa autozomal recesiv, a bolii Parkinson de tip 6 (PINK1) se caracterizeaza prin combinatii variabile de rigiditate, bradikinezie si tremor de repaus, ce o face de cele mai multe ori imposibil de diferentiat din punct de vedere clinic de forma idiopatica.

Gena PINK1 codifica o serin/treonin kinaza de 581 AA, PTEN, ce se gaseste la nivelul membranei mitocondriale externe cu domeniul C-terminal in citoplasma si capatul N-terminal in interiorul mitocondriilor, cu rol in fosforilarea unor proteine mitocondriale aparute ca raspuns la stres-ul celular. Mutatiile descrise pana in prezent la nivelul acestei gene determina aparitia unei proteine modificate cu scaderea potentialului membranei mitocondriale in conditii de stres.

Debutul bolii este, de obicei, in jurul varstei de 35 ani, femeile si barbatii fiind afectati in mod egal. Boala are o evolutie lent progresiva, cu semne clinice variabile care includ hipereflexia, distonia, comportament anormal si/sau manifestari psihiatrice, depresie, halucinatii si anxietate, care pot aparea chiar inainte de debutul parkinsonismului. Tratamentul sustinut cu levodopa are efecte benefice, dar uneori se poate observa aparitia precoce a unor complicatii severe (diskinezie).

PARK7.  Aproximativ 1-2% din cazurile de boala Parkinson cu debut precoce sunt asociate cu mutatii in gena PARK7 sau DJ1. Gena PARK7 codifica o proteina ubiquitara, inalt conservata, ce joaca un rol important in stres-ul oxidativ. Doua mutatii au fost descrise la nivelul acestei gene: deletia mai multor exoni, care impiedica sinteza proteinei, si o mutatie punctiforma, care determina sinteza unei proteine mai putin stabile ce este degradata la nivelul proteozomului, reducand astfel cantitatea de DJ-1 la niveluri scazute sau absente.

PARK 9. Aparitia bolii Parkinson tip 9 este legata de o mutatie la nivelul genei ATP13A2 pe cromozomul 1p36. ATP13A2 codifica o proteina omoloaga cu ATP-azele tip P, care functioneaza ca pompe ionice.

Sindromul Kufor-Rakeb progreseaza rapid si debuteaza de obicei in al doilea deceniu de viata. Se manifesta in mod obisnuit cu tulburari de comportament, akinezie, rigiditate, disfunctii ale tractului piramidal, dementa si este, in general recunoscuta ca fiind o tulburare palidopiramidala cu heterogenitate fenotipica considerabila.

Pentru testarea adultilor asimptomatici cu risc sunt disponibile in laboratorul nostru teste pentru mutatii la nivelul genelor SNCA, PARK2, PINK1, DJ-1, LRRK2 si ATP13A2. Astfel de teste nu sunt utile pentru estimarea varstei de debut, severitatii, tipului de simptome sau modalitatii de progresie a  bolii.

Testarea persoanelor asimptomatice cu risc de boala implica, de obicei, interviuri pre-test, in care sunt solicitate motivele testarii, sunt discutate cunostintele individuale ale pacientului despre forma cu debut precoce, posibilul impact al rezultatelor testelor pozitive sau negative si este evaluat statusul neurologic. Cei care doresc testarea ar trebui sa fie consiliati cu privire la eventualele probleme pe care le pot intampina legate de sanatate, invaliditate, educatie, discriminare, interactiune sociala si familiala.

Diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut este posibil prin analiza ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la aproximativ 15-18 saptamani de gestatie, sau biopsia vilozitatilor coriale, la aproximativ 10-12 saptamani de gestatie. Mutatiile cauzatoare de boala trebuie sa fie identificate inainte de testarea prenatala la un membru afectat al familiei1;3;4;5.

Specimen recoltat – sange venos5.

Recipient de recoltare – vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant5.

Cantitate recoltata –  5 mL sange5.

Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate5.

Stabilitate proba7 zile la 2-8ºC5.

Metoda – secventiere a tuturor exonilor genelor LRRK2 + analiza deletiilor/duplicatiilor MLPA5.

 

Bibliografie

1. Brice Alexis, Dürr Alexandra, Lücking Christoph, Parkin Type of Juvenile Parkinson Disease PARK2-Related Juvenile Parkinsonism, Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

2. Hauser Robert A, Pahwa Rajesh, Parkinson Disease www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet Communication.

3. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.

4. Pankratz Nathan D, Wojcieszek Joanne, Foroud Tatiana, Parkinson Disease Overview, Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

5. Schneider Susanne A, Klein Christine, PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease, Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

< inapoi la lista

Pret 74820.00 MDL