int(0)

Teste de laborator

Pachete de analize medicale

Planșa anatomică

Teste de la A la Z A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Teste Laborator
Product categories
Pachete analize Plansa anatomica
< inapoi la lista

Atrofia musculara spinala (SMN1-deletie exon 7)

Pret 3320.00 MDL

Спинальная мышечная атрофия (AMS) представляет собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивной передачей, характеризующееся мышечной слабостью и атрофией, вызванной дегенерацией моторных нейронов в спинном мозге и ядрах ствола мозга. Это второе наиболее распространенное наследственное заболевание после муковисцидоза, с частотой около 1 на 10 000 новорожденных для острой формы (AMS типа I) и 1 на 24 000 новорожденных для хронических форм заболевания (AMS типа II и III). В более чем 95% случаев это заболевание вызвано аномалиями гена SMN1 (Survival Motor Neuron 1), который вызывает значительный дефицит белка SMN 1; 3.
В начале 1980-х годов Вердниг и Хоффман описали расстройство, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью в детском возрасте, которая привела к ранней смерти, и гистопатологически потеря нейронов в передних рогах спинного мозга.
В 1995 году был описан ген, участвующий в атрофии мышц позвоночника. Он кодирует специфический нейронный белок, нейрональный белок выживания (SMN). Заболевание вызывается мутациями, которые происходят в гене SMN1 (Survival Motor Neuron), и считается, что его серьезность модулируется генами, такими как SMN2, NAIP (белок, ингибирующий апоптоз нейронов) или PLS3 (Plastin 3). Область SMN на хромосоме 5q12.2-q13.3, состоящая примерно из 500 т.п.н., необычно сложна, с повторяющимися псевдогенными последовательностями, ретротранспозируемыми элементами, делециями, дупликациями или инверсиями. У незатронутых людей есть две копии гена SMN, расположенные в тандеме на каждой хромосоме: SMN1 (теломерная копия – telSMN, SMNt или SMNT) и SMN2 (центромерная копия – cenSMN, SMNc, BCD541 или SMNC). Оба гена содержат 9 экзонов и различаются по 8 нуклеотидам (пять интронных и три экзонических, расположенных в экзонах 6, 7 и 8). Экспрессия гена SMN1 продуцирует полноразмерный белок SMN, тогда как экспрессия SMN2 вызывает укороченную версию полипептида, в которой отсутствуют 16 аминокислот на карбоксиконце.
Люди с AMS являются либо гомозиготными по делеции экзона 7 SMN1 (Δ7 SMN1), либо составными гетерозиготами по Δ7 SMN1 и внутригенной мутации SMN1. Удаление теломерной копии SMN (SMN1) напрямую связано с AMS, поскольку отсутствие экзона 7 или экзонов 7 и 8 обнаруживается более чем у 95% больных, независимо от клинической формы проявления 3.
У пациентов с мутациями приблизительно 70-80% продукта гена SMN находится в форме усеченного белка. У всех пациентов со спинальной мышечной атрофией сохраняется по крайней мере одна копия SMN2, но она способна генерировать только 10% необходимого количества полноразмерных SMN по сравнению с SMN1. У пациентов с AMS типа I менее 9% от нормального количества полноразмерных SMN (fl-SMN), у пациентов с AMS типа II – 14%, а с AMS типа III – около 18%. При уровне SMN, составляющем 23% от нормальной концентрации, моторная функция выглядит нормальной. Бессимптомные носители обычно имеют 45-55% от нормального уровня SMN.
Также в 1995 году был идентифицирован ген NAIP, кодирующий белок NAIP (белок, ингибирующий апоптоз нейронов). Удаление этого гена, близкого к гену SMN, связано с AMS, о чем свидетельствует наличие гомозиготных мутаций в гене NAIP у 45% пациентов с AMS типа I и у 18% пациентов с AMS типа II или III.
Этот белок относится к классу высоко консервативных белков, ингибирующих апоптоз (AIP), которые помогают регулировать запрограммированную гибель клеток. Элиминация этого гена, по-видимому, связана с тяжелыми фенотипами AMS.
15% пациентов с AMS имеют мутации в гене BFT2p44 1
В зависимости от возраста начала, ожидаемой продолжительности жизни, распределения мышечной гипотонии и поэтапного моторного развития пациентов, были описаны несколько фенотипов AMS (см. Таблицу ниже), из которых наиболее важными являются: острый инфантильный тип AMS I или болезнь Верднига-Хоффмана), хроническая инфантильность (AMS тип II), хроническая ювенильная (AMS тип III или болезнь Кугельберга-Веландера) и взрослая форма (AMS тип IV). Наряду с этим также описаны: пренатальная форма (SMA 0), врожденная аксональная невропатия и спинальная мышечная атрофия, связанная с врожденным артрогрипозом 1; 3.
ОМС I (острая спинальная мышечная атрофия или болезнь Верднига-Гофмана) возникает в возрасте около 6 месяцев и характеризуется мышечной атрофией и параличом спинального происхождения. Более 95% пациентов имеют симметричную, прогрессирующую мышечную слабость и гипо- или атонию в возрасте до 3 месяцев. Гистопатологически наблюдается дегенерация моторных нейронов в передних рогах спинного мозга и в ядрах ствола мозга; симпатические волокна и пирамидальные пучки поражаются меньше.
При рождении могут наблюдаться цианоз, артрогрипоз или деформации скелета (сколиоз) и суставов в результате гипотонии, существующей с момента внутриутробной жизни.
Атрофия и паралич быстро развиваются, сначала появляются в мышцах спины, затем постепенно переходят к мышцам пояса, в конечном итоге затрагивая дистальные части конечностей. Атрофия мышц может иногда маскироваться жировой тканью, характерной для детей.
У пациентов нет экстраокулярного повреждения мышц, а слабость лицевых мышц часто минимальна или отсутствует.
Поражений в сердечной мышце нет, но специфическое изменение основного электрокардиографического ритма объясняется фасцикуляцией конечностей и мышц грудной стенки.
У детей или новорожденных фасцикуляции часто ограничиваются языком и их трудно отличить от обычных случайных движений. Постуральный тремор пальцев наблюдается только при AMS I. Остеотендиновые рефлексы устраняются после повреждения периферического двигательного нейрона.
Поражения луковицы появляются через несколько месяцев или несколько лет после начала заболевания, что приводит к неспособности ребенка сосать или глотать и, в конечном итоге, к дыхательной недостаточности и смерти.
Большинство людей умирают до двухлетнего возраста, но иногда люди, у которых есть клинические формы заболевания, которые начинаются клинически после 6-месячного возраста, могут дожить до подросткового или зрелого возраста.
В некоторых случаях заболевание может вызвать молниеносную мышечную слабость в первые дни жизни. Такие тяжелые проявления, связанные с ранней бульбарной дисфункцией, имеют среднюю выживаемость 5,9 месяцев. В 95% случаев дети умирают из-за осложнений заболевания в возрасте до 18 месяцев, но если они получают респираторную поддержку, они могут жить более двух лет 1; 3.
AMS типа II или хроническая мышечная атрофия позвоночника (болезнь Дубовица) является наиболее распространенной формой мышечной атрофии позвоночника. Это проявляется между 6 и 12 месяцами и развивается медленно.
Симптомы начинаются с ощущения слабости в мышцах нижних конечностей и туловища. Постепенно чувство слабости усиливается, и ребенок начинает испытывать трудности при ходьбе. Мышцы верхних конечностей поражаются в меньшей степени. В результате воздействия на дыхательные мышцы дыхание становится все более и более затрудненным. Обычно мышцы гортани и жевательные мышцы не поражены.
Необычной особенностью заболевания является постуральный тремор, который поражает пальцы. Считается, что это связано с фасцикуляцией скелетных мышц.
Во время болезни могут появиться псевдогипертрофия икроножной мышцы и скелетно-мышечные деформации.
Темпы физического развития нормальные, как и развитие психических функций.
Продолжительность жизни пациентов с СМА II типа колеблется от 2 до 30 лет, причем респираторные инфекции являются основной причиной смерти 1; 3.
AMS типа III или юношеская спинальная мышечная атрофия (болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландера) возникает после 18 месяцев и имеет более мягкий курс, чем первые два.
Люди с AMS III могут ходить самостоятельно, но часто могут испытывать трудности при подъеме или спуске по лестнице в возрасте 2-3 лет. Нижние конечности поражены сильнее, чем руки. Прогноз обычно коррелирует с максимальной двигательной функцией. Люди с AMS III, у которых состояние началось до того, как они научились ходить, теряют способность ходить до середины подросткового возраста, в то время как люди, у которых появилась нормальная способность ходить до наступления мышечной слабости, могут сохранять эту способность до третье или четвертое десятилетие жизни.
Прогноз в целом хороший 1; 3.
Врожденная аксональная невропатия имеет пренатальное начало, характеризующееся тяжелой мышечной слабостью, суставными контрактурами, лицевой диплегией, офтальмоплегией и дыхательной недостаточностью, требующей немедленной эндотрахеальной интубации и вентиляции. Полигидрамниоз и снижение движений плода являются частыми проявлениями заболевания 3.
Атрофия мышц позвоночника, связанная с врожденным артрогрипозом (врожденный мультиплекс артрогрипоза), проявляется выраженной мышечной слабостью с внутриутробным началом (врожденные контракты суставов, включающие по меньшей мере два сустава). Снижение движений плода, polyhydramnios и тазовое предлежание распространены. Обычно у детей есть движения только во внеглазных и лицевых мышцах. Смерть наступает из-за дыхательной недостаточности в первый месяц жизни 3.
SMA 0 предродовой 2-6 месяцев
Спинальная мышечная атрофия, связанная с врожденным артрогрипозом
Предродовой дней Совместные контракты ,Отсутствие движений плода, Лицевая диплегия, офтальмоплегия

SMA I До 6 месяцев максимум 2 года
Совместные контракты, Минимальная или отсутствующая лицевая мышечная слабость, Различные степени сложности при сосании и глотании

SMA II 6-18 месяцев 70% живут до 25 лет Постуральный тремор пальцев

SMA III Через 12 месяцев Нормальный

SMA IV Растет Нормальный

Выделение SMN1 в области 5q11.2-13.3 в качестве определяющего заболевание гена имело важное значение для диагностики пациентов с AMS. Идентификация гомозигот с делецией экзонов 7 и 8 гена SMN1 является важным критерием для установления точного диагноза, учитывая, что примерно 95% диагностированных субъектов имеют эту мутацию. 2-5% пациентов составляют сложные гетерозиготы для делеции экзонов 7 и 8 и точечной мутации SMN1.

Многочисленные данные указывают на то, что на тяжесть заболевания также влияет количество копий гена SMN2 (которое может варьироваться от 0 до 5), поэтому установление этого числа является частью стратегии тестирования 3.
Рекомендации по генетическому тестированию
-подтверждение диагноза АМС у пострадавших лиц;
– выявление состояния носителя (гетерозиготного) путем тестирования бессимптомных взрослых с высоким риском; это заключается в определении количества копий гена SMN1, содержащего экзон 7, присутствующего в генотипе; следует отметить, что этот тест бесполезен для оценки возраста начала, тяжести, типа симптомов или того, как заболевание прогрессирует 1; 3;

-Пренатальная диагностика у беременных с высоким риском мутации SMN1; выполняется путем анализа ДНК, выделенной из эмбриональных клеток, полученных амниоцентезом, обычно выполняемым примерно через 15-18 недель беременности или биопсией ворсин хориона, примерно через 10-12 недель беременности; мутации, вызывающие заболевание, должны быть выявлены до пренатального тестирования 1; 3.
Материал – венозная кровь 2.
Транспортная среда, пробирка – вакуумный контейнер, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта 2.
Объем образца – 5 мл крови 2.
Причины отторжения образца – использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы 2.
Стабильность образца – 7 дней при 2-8ºC 2.
Методы – доступно несколько методов тестирования:
1) анализ делеций / дупликаций MLPA для выявления делеций экзонов 7 и 8 гена SMN1;
2) секвенирование всего гена SMN1 для выявления внутригенных мутаций;
3) Количественная ПЦР для определения количества копий гена SMN2;
4) Анализ генного анализа на основе ПЦР для определения количества копий гена SMN1 и выявления бессимптомного статуса носителя
Отчетность и интерпретация результатов
Мутации, обнаруженные в гене SMN1 и соответствующем генотипе 1, будут сообщены.
Не существует корреляции между удалением экзонов 7 и 8 SMN1 и тяжестью заболевания. Исследования показывают, что наличие трех или более копий гена SMN2 коррелирует с менее тяжелым фенотипом заболевания. Таким образом, было обнаружено, что некоторые люди, гомозиготные по делециям SMN1, имеющие 5 копий гена SMN2, являются бессимптомными; по этой причине считается, что наличие 5 копий SMN2 может компенсировать отсутствие гена SMN1.
Поскольку AMS передается аутосомно-рецессивно, при зачатии у каждого родного брата пострадавшего человека есть шанс 25% быть носителем и представлять с условием, 50% шанс быть бессимптомным носителем и 25% шанс не быть носителем и не быть затронутым.
Около 98% родителей больного ребенка являются гетерозиготными и, следовательно, имеют вызывающую заболевание мутацию в гене SMN1, остальные 2% не являются носителями мутации, и генетические аномалии их детей возникают снова.
Пределы и интерференция
Секвенирование не может определить, находится ли точечная мутация в гене SMN1 или SMN2, за исключением случаев, когда один из этих двух генов отсутствует. Идентификация ранее сообщенной мутации более чем у одного человека, пораженного этим заболеванием, доказывает, что мутация локализована в гене SMN1.
До 4% от общей популяции имеют два гена SMN1 в одной хромосоме. В такой ситуации анализ дозы гена не сможет выявить бессимптомного носителя заболевания 3
Библиография
1. Bryan Tsao, Carmel Armon. Spinal Muscular Atrophy. www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet Communication.
2. Лаборатория Synevo. Конкретные ссылки на технологии работы использованы 2010. Ref Type: Catalog.
3. Thomas W Prior, Barry S Russman, Spinal Muscular Atrophy, Gene Reviews, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication

 

SKU: BM116 Durata 28 zile sânge venos

Informatii generale

Atrofia musculara spinala (AMS) este o boala neuromusculara progresiva cu transmitere autosomal recesiva, caracterizata prin slabiciune musculara si atrofie cauzate de degenerescenta neuronilor motori din maduva spinarii si din nucleii trunchiului cerebral. Este a doua afectiune ereditara ca frecventa dupa fibroza chistica, avand o incidenta de aproximativ 1 la 10000 nou-nascuti pentru forma acuta (AMS tip I) si 1 la 24000 nasteri pentru formele cronice de boala (AMS tip II si III). In peste 95% din cazuri aceasta boala este determinata de anomalii ale genei SMN1 (Survival Motor Neuron 1), ce antreneaza un deficit major al proteinei SMN1;3.

La inceputul anilor 1980, Werdnig si Hoffman au descris o tulburare caracterizata prin slabiciune musculara progresiva aparuta in copilarie care a determinat moarte timpurie, iar din punct de vedere histopatologic s-a evidentiat pierderea neuronilor din coarnele anterioare ale maduvei spinarii.

In 1995, a fost descrisa si gena implicata in aparitia atrofiei musculare spinale. Aceasta codifica o proteina neuronala specifica, proteina de supravietuire a neuronilor (SMN). Boala este determinata de mutatii care apar la nivelul genei SMN1 (Survival Motor Neuron), iar severitatea se crede ca este modulata de gene precum SMN2, NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) sau PLS3 (Plastin 3). Regiunea SMN de pe cromozomul 5q12.2-q13.3, formata din aproximativ 500 kb, este neobisnuit de complexa, cu secvente repetitive, pseudogene, elemente retrotranspozabile, deletii, duplicatii sau inversii. Persoanele neafectate au doua copii ale genei SMN aranjate in tandem pe fiecare cromozom: SMN1 (copie telomerica – telSMN, SMNt sau SMNT) si SMN2 (copie centromerica – cenSMN, SMNc, BCD541 sau SMNC). Ambele gene contin 9 exoni si difera prin 8 nucleotide (cinci sunt intronice si trei sunt exonice, situate la nivelul exonilor 6, 7 si 8). Exprimarea genei SMN1 produce proteina SMN full-length (completa), in schimb, expresia SMN2 determina aparitia unei versiuni trunchiate a polipeptidei din care lipsesc 16 aminoacizi de la capatul carboxi-terminal.

Persoanele cu AMS sunt fie homozigote pentru deletia exonului 7 din SMN1 (Δ7 SMN1), fie heterozigoti compusi pentru Δ7 SMN1 si o mutatie intragenica a SMN1. Deletia copiei telomerice a SMN (SMN1) este direct implicata in AMS, deoarece absenta exonului 7 sau a exonilor 7 si 8 este detectabila la mai mult de 95% din persoanele afectate indiferent de forma clinica de manifestare3.

La pacientii cu mutatii, aproximativ 70-80% din produsul genei SMN este sub forma proteinei trunchiate. Toti pacientii cu atrofie musculara spinala pastreaza cel putin o copie a SMN2, insa aceasta este capabila sa genereze doar 10% din cantitatea de SMN full-length necesara, comparativ cu SMN1. Cei cu forma AMS tip I au mai putin de 9% din cantitatea normala de SMN full-length (fl-SMN), cei cu AMS tip II au 14%, iar cei cu AMS tip III, aproximativ 18%. La un nivel al fl-SMN reprezentand 23% din concentratia normala, functia motorie pare normala. Purtatorii asimptomatici au de obicei 45-55% din nivelul normal de fl-SMN.

Tot in 1995, a fost identificata gena NAIP care codifica proteina NAIP (proteina inhibitoare neuronala a apoptozei). Deletia acestei genei, care este apropiata de gena SMN, este asociata cu AMS, fapt dovedit prin prezenta mutatiilor homozigote ale genei NAIP la 45% dintre pacientii cu AMS tip I si la 18% din pacientii cu AMS tip II sau III.

Aceasta proteina apartine unei clase de proteine inhibitoare ale apoptozei (AIPs – apoptosis inhibitory proteins) intens conservate, care ajuta la reglarea mortii celulare programate. Eliminarea acestei gene pare sa fie asociata cu fenotipurile severe de AMS.

15% dintre pacientii cu AMS prezinta mutatii la nivelul genei BFT2p441.

In functie de varsta de debut, speranta de viata, distributia hipotoniei musculare si dezvoltarea motorie pe etape a pacientilor, au fost descrise mai multe fenotipuri ale AMS (vezi tabelul de mai jos), dintre care cele mai importante sunt: infantil acut (AMS tip I sau boala Werdnig-Hoffman), infantil cronic (AMS tip II), juvenil cronic (AMS tip III sau boala Kugelberg-Welander) si forma adulta (AMS tip IV). Alaturi de acestea mai sunt descrise: forma prenatala (SMA 0), neuropatia axonala congenitala si atrofia musculara spinala asociata cu artrogripoza congenitala1;3.

AMS I (atrofia spinala musculara acuta sau boala Werdnig-Hoffmann) apare in jurul varstei de 6 luni si se caracterizeaza prin atrofii musculare si paralizii de origine spinala. Peste 95% din pacienti prezinta slabiciune musculara simetrica, progresiva si hipo- sau atonie inainte de varsta de 3 luni. Histopatologic se constata o degenerescenta a neuronilor motori din coarnele anterioare ale maduvei si din nucleii trunchiului cerebral; fibrele simpatice si fasciculele piramidale sunt mai putin afectate.

La nastere pot fi observate cianoza, artrogripoza sau deformari ale scheletului (scolioza) si ale articulatiilor, ca rezultat al hipotoniei prezente inca din viata intrauterina.

Atrofia si paralizia evolueaza rapid, apar initial la nivelul musculaturii spatelui, apoi trec progresiv la muschii centurilor, interesand in final partile distale ale membrelor. Atrofia musculara poate fi mascata uneori de tesutul adipos specific copiilor.

Pacientii nu prezinta afectarea muschilor extraoculari, iar slabiciunea musculaturii faciale este adesea minima sau absenta.

La nivelul muschiului cardiac nu se evidentiaza leziuni, dar o modificare specifica a ritmului electrocardiografic de baza a fost atribuita fasciculatiei membrelor si a muschilor peretelui toracic.

La copil sau nou-nascut fasciculatiile sunt adesea limitate la limba si sunt dificil de diferentiat de miscarile normale aleatorii. Un tremor postural al degetelor este observat doar ocazional in AMS I. Reflexele osteotendinoase sunt abolite in urma leziunii neuronului motor periferic.

La cateva luni sau la cativa ani de la debutul bolii apar leziunile bulbare, fapt ce determina incapacitatea copilului de a suge sau de a inghiti si in final insuficienta respiratorie si moarte.

Cele mai multe persoane mor inainte de varsta de doi ani, dar uneori indivizii care au forme de boala cu debut clinic dupa varsta de 6 luni pot supravietui pana in adolescenta sau la maturitate.

In unele cazuri, boala poate provoca slabiciune musculara fulminanta in primele zile de viata. Astfel de manifestari severe asociate si cu disfunctie bulbara precoce au o medie de supravietuire de 5.9 luni. In 95% din cazuri copiii mor din cauza unor complicatii ale bolii pana la varsta de 18 luni, insa in cazul in care primesc suport respirator pot trai mai mult de doi ani1;3.

AMS tip II sau atrofia musculara spinala cronica (boala Dubowitz) este cea mai comuna forma de atrofie musculara spinala. Se manifesta intre 6 si 12 luni si evolueaza lent.

Simptomatologia debuteaza cu senzatie de slabiciune in musculatura membrelor inferioare si a trunchiului. Treptat senzatia de slabiciune se accentueaza, iar copilul incepe sa prezinte dificultati la mers. Muschii membrelor superioare sunt afectati intr-o masura mai mica. Respiratia devine din ce in ce mai dificila ca rezultat al afectarii muschilor respiratori. In mod obisnuit muschii laringelui si muschii maseteri nu sunt afectati.

O caracteristica neobisnuita a bolii este tremorul postural care afecteaza degetele. Acest lucru este considerat a fi legat de fasciculatiilor muschiilor scheletici.

In cursul bolii pot parea pseudohipertrofia gastrocnemianului si deformari musculo-scheletale.

Ritmul de dezvoltare fizica este normala, la fel ca si dezvoltarea functiilor mentale.

Durata de viata a pacientilor cu SMA tip II variaza de la 2 pana la 30 ani, infectiile respiratorii fiind cauza principala a deceselor1;3.

AMS tip III sau atrofia musculara spinala juvenila (boala Wohlfart-Kugelberg-Welander) apare dupa varsta de 18 luni si are o evolutie mai blanda decat primele doua.

Persoanele cu AMS III pot merge in mod autonom, dar pot avea frecvent probleme la urcatul sau coboratul scarilor, la varsta de 2-3 ani. Membrele inferioare sunt mai grav afectate decat bratele. Prognosticul se coreleaza, in general, cu functia motorie maxima atinsa. Persoanele cu AMS III la care afectiunea a debutat inainte de a invata sa mearga pierd capacitatea de merge pe jos pana la jumatatea adolescentei, in schimb persoanele care au dezvoltat abilitatea normala de mers pe jos inainte de debutul slabiciunii musculare pot mentine aceasta capacitate pana la al treilea sau al patrulea deceniu de viata.

Prognosticul este in general bun1;3.

AMS tip IV debuteaza cu  slabiciune musculara, de obicei in decada a doua sau a treia de viata. Manifestarile clinice seamana cu cele din AMS tip III. In ansamblu cursul bolii este benign, iar pacientii au o speranta de viata normala1;3.

Neuropatia axonala congenitala are debut prenatal caracterizat prin slabiciune musculara severa, contracturi articulare, diplegie faciala, oftalmoplegie si insuficienta respiratorie care necesita intubatie endotraheala imediata si ventilatie. Polihidramniosul si reducerea miscarilor fetale sunt manifestari comune ale bolii3.

Atrofia musculara spinala asociata cu artrogripoza congenitala (artrogripozis congenita multiplex) se manifesta prin slabiciune musculara severa cu debut prenatal (contracturi articulare congenitale care implica cel putin doua articulatii). Scaderea miscarilor fetale, polihidramniosul si prezentatia pelviana sunt frecvente. De obicei, copiii prezinta miscari doar la nivelul musculaturii extraoculare si faciale. Moartea apare din cauza insuficientei respiratorii in prima luna de viata3.

Fenotip 

Varsta de debut

Durata de supravietuire

Manifestari

SMA 0
(Prenatal)

Prenatal

2-6 luni

Atrofia musculara spinala asociata cu artrogripoza congenitala

Prenatal

zile

Contracturi articulare

Lipsa miscarilor fetale

Diplegie faciala

Oftalmoplegie

SMA I

Inainte de 6 luni

maxim 2 ani

Contracturi articulare

Slabiciune musculara faciala minima sau absenta

Variate grade de dificultate la supt si inghitit

SMA II

6-18 luni

70% traiesc pana la 25 ani

Tremor postural al degetelor

SMA III

Dupa 12 luni

Normal

SMA IV

Adulti

Normal

Evidentierea SMN1 in regiunea 5q11.2-13.3 ca gena determinanta a bolii a reprezentat elementul esential pentru diagnosticarea pacientilor cu AMS. Identificarea homozigotilor cu deletia exonilor 7 si 8 din gena SMN1 este un criteriu important pentru stabilirea diagnosticului de certitudine, avand in vedere ca aproximativ 95% dintre subiectii diagnosticati prezinta aceasta mutatie. Un procent de 2-5% dintre pacienti sunt heterozigoti compusi pentru o deletie a exonilor 7 si 8 si o mutatie punctiforma SMN1.

Numeroase date indica faptul ca severitatea bolii este influentata si de numarul de copii ale genei SMN2 (care poate varia de la 0 la 5), de aceea stabilirea acestui numar face parte din strategia de testare3.

Recomandari pentru testarea genetica

-confirmarea diagnosticului de SMA la persoanele afectate;

-identificarea starii de purtator (heterozigot) prin testarea adultilor asimtomatici cu risc crescut; aceasta consta in stabilirea numarului de copii ale genei SMN1 ce contin exonul 7 prezente intr-un genotip; trebuie mentionat faptul ca testarea nu prezinta utilitate pentru estimarea varstei de debut, severitatii, tipului de simptome sau modalitatii de progresie a  bolii1;3;

-diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut pentru o mutatie SMN1; se efectueaza prin analiza ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la aproximativ 15-18 saptamani de gestatie sau biopsia vilozitatilor coriale, la aproximativ 10-12 saptamani de gestatie; mutatiile cauzatoare de boala trebuie sa fie identificate inainte de testarea prenatala1;3.

Specimen recoltat – sange venos2.

Recipient de recoltare – vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant2.

Cantitate recoltata –  5 mL sange2.

Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate2.

Stabilitate proba7 zile la 2-8ºC2.

Metode – sunt disponibile mai multe modalitati de testare:

1) analiza deletiilor/duplicatiilor MLPA  pentru identificarea deletiilor exonilor 7 si 8 ale genei SMN1;

2) secventierea intregii gene  SMN1 oentru identificarea mutatiilor intragenice;

3) PCR cantitativ pentru stabilirea numarului de copii ale genei SMN2;

4) analiza dozajului genic PCR-bazata pentru identificarea numarului de copii ale genei SMN1 si depistarea starii de purtator asimptomatic. 

Raportarea si interpretarea rezultatelor

Vor fi comunicate mutatiile depistate in gena SMN1 si genotipul respectiv1.

Nu exista nici o corelatie intre deletia exonilor 7 si 8 SMN1 si severitatea bolii. Studiile arata ca prezenta a trei sau mai multe copii ale genei SMN2 se coreleaza cu un fenotip de boala mai putin sever. Astfel, s-a constatat ca unele persoane homozigote pentru deletii SMN1 care prezinta 5 copii ale genei SMN2 sunt asimptomatice; din acest motiv se considera ca prezenta a 5 copii SMN2 poate compensa absenta genei SMN1.

Deoarece AMS se transmite autozomal recesiv, in momentul conceptiei fiecare frate al unui individ afectat are 25% sanse sa fie purtator si sa prezinte afectiunea, 50% sanse sa fie purtator asimptomatic si 25% sanse sa nu fie purtator si sa nu fie afectat.

Aproximativ 98% dintre parintii unui copil afectat sunt heterozigoti si, prin urmare, au o mutatie cauzatoare de boala in gena SMN1, restul de 2% nu sunt purtatori de mutatii, iar anomaliile genetice ale copiilor lor sunt aparute de novo .

Limite si interferente

Secventierea nu poate stabili daca o mutatie punctiforma este situata in cadrul genei SMN1 sau SMN2 decat in situatiile in care una din aceste doua gene este absenta. Identificarea unei mutatii raportate anterior la mai mult de o persoana afectata de boala dovedeste ca mutatia este localizata in gena SMN1.

Un procent de pana la 4% din populatia generala prezinta doua gene SMN1 pe acelasi cromozom. In cazul unei astfel de situatii analiza dozajului genic nu va putea identifica starea de purtator asimptomatic al bolii3.

  

Bibliografie

1. Bryan Tsao, Carmel Armon. Spinal Muscular Atrophy. www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet Communication.

2. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.

3. Thomas W Prior, Barry S Russman, Spinal Muscular Atrophy, Gene Reviews, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

< inapoi la lista

Pret 3320.00 MDL