Мутация фактора XIII (G102T) - риск тромбофилии

Активированный фактор XIII способствует консолидации фибринового сгустка и его устойчивости к фибринолизу за счет образования поперечных связей между фибриновыми филаментами на основе процесса транспептидации. Врожденный дефицит фактора XIII связан с сильным кровотечением.
Недавно был обнаружен полиморфизм в гене, кодирующем фактор XIII, который, согласно исследованиям, является защитным фактором против тромбоза артерий и вен 4.
Полиморфизм заключается в замене гуанина тимидином на уровне экзона 2 гена FXIII-A, что приводит к замене валина лейцином в положении 34 аминокислотной цепи.
Полиморфизм Val34Leu субъединицы А фактора XIII (FXIII-A) расположен на уровне активирующего пептида (АР) на расстоянии 3 аминокислот от сайта расщепления, где действует тромбин.
Исследования показали, что внутриклеточная стабильность и концентрация в плазме фактора XIII A, связанного с различными генетическими вариантами, идентичны, что свидетельствует об отсутствии различий в скорости синтеза и аутсорсинга мутантного типа по сравнению с фактором XIII дикого типа. Напротив, было обнаружено, что тромбин высвобождает активирующий пептид намного быстрее в случае аллеля Leu34. Энергия взаимодействия между вариантом Leu и соответствующими доменами тромбина, рассчитанная с помощью молекулярного моделирования, выше, чем между вариантом Val и тромбином. Следовательно, активация мутантного фактора XIII происходит быстрее и требует меньшего количества тромбина5. Таким образом, предполагается, что фактор XIII V34L подвержен неэффективному ускоренному превращению из зимогена в активированный фермент; преждевременное истощение может объяснить кардиозащитные эффекты. В дополнение к активации FXIII мутация V34L также влияет на процесс поперечного сшивания фибриновых мономеров, в котором мутантная трансглутаминаза проявляет более высокую специфическую активность, чем вариант дикого типа. Однако кажется, что усиленный каталитический эффект, вызванный мутацией, исчерпан до того, как будут реализованы преимущества консолидации сгустка8.
В мета-анализе 12 исследований, проведенных на пациентах с диагнозом тромбоз глубоких вен и контрольных субъектах, у которых был изучен полиморфизм FXIII Val34Leu, было обнаружено, что мутантный вариант оказывает небольшой, но значительный защитный эффект против тромбоза глубоких вен7.
Что касается взаимосвязи с инфарктом миокарда, недавнее исследование подтверждает гипотезу о том, что полиморфизм Val34Leu FXIII играет защитную роль против инфаркта миокарда, причем этот эффект значительно выше у пациентов <50 лет4.
Некоторые исследования показали, что мутация Val34 в FX34 связана с большей склонностью к кровотечению. Таким образом, сообщается о возможности более высокого риска спонтанных эпизодов субконъюнктивального кровоизлияния2. Другое недавно опубликованное исследование продемонстрировало связь между полиморфизмом Val34Leu и аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием3.
Что касается патологии беременности, исследование показало, что генотип 4G / 4G PAI-1, гомозиготный статус для мутации Val34Leu фактора XIII или гомозиготность / гетерозиготность по обоим дефектам связаны с потерей беременности в первом триместре, влияющей на формирование плаценты.
Собранный образец - венозная кровь.
Контейнер для сбора урожая - вакуумный контейнер, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта6.
Собранное количество - столько, сколько позволяет вакуум6.
Причины отторжения образца - использование гепарина в качестве антикоагулянта6.
Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC6.
Метод - ПЦР в реальном времени (LightCycler): цепная реакция полимеризации с обнаружением накопленного продукта ПЦР в режиме реального времени путем измерения испускаемой флуоресценции; в конце циклов амплификации проводится генотипирование путем анализа кривой плавления6.
Сообщение и интерпретация результатов
Наличие или отсутствие мутации Val34Leu сообщается для одного пациента; если мутация присутствует, она сообщается, если это гомозиготный или гетерозиготный генотип.
У пациентов с Val34Leu мутацией FXIII частота венозных тромбозов и инфаркта миокарда была ниже, чем у людей без этих изменений. Согласно современным данным, пациенты с этой мутацией имеют более высокую склонность к кровотечению. С другой стороны, некоторые исследования показали более высокую частоту повторных абортов, особенно если также связана мутация промотора гена PAI-16.
Список используемой литературы
1. Астрид Доссенбах-Гланингер, Михаэль ван Троценбург и соавт. Ингибитор активатора плазминогена 1 4G / 5G Полиморфизм и фактор свертывания крови XIII Val34Leu Полиморфизм: нарушение фибринолиза и ранняя потеря беременности. В клинической химии. 2003; 49: 1081-1086.
2. Карло Инкорваиа. Рецидивирующие эпизоды спонтанного субконъюнктивального кровоизлияния у пациентов с мутацией фактора XIII Val34Leu. В американском журнале офтальмологии, 2002 (134), 927-929.
3. Claes Ladenvall, et al. Ассоциация между однонуклеотидным полиморфизмом фактора XIII и аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием. В журнале нейрохирургии, март 2009, № 3, том 110.
4. Hancer Veysel Sabri et al. Ассоциация между фактором XIII полиморфизма Val34Leu и ранним инфарктом миокарда. В цикле J 2006 г .; 70: 239-242 Circ J 2006; 70: 239-242.
5. Иштван Балог и др. Val34Leu полиморфизм фактора плазмы XIII: биохимия и эпидемиология при семейной тромбофилии. В крови, 1 октября 2000, том 96, № 7, с. 2479-2486.
6. Синевская лаборатория. Конкретные ссылки на рабочую технологию, использованную в 2009 году. Тип ссылки: Каталог.
7. Филип Уэллс в al. Вариант фактора XIII Val34Leu защищает от венозной тромбоэмболии: огромный обзор и метаанализ. В американском журнале эпидемиологии, 2006 164 (2): 101-109.
8. Тони А. Трумбо, Мюриэль С. Маурер. Изучение гидролиза тромбина сегмента пептида активации фактора XIII приводит к предложению для объяснения кардиозащитных эффектов, наблюдаемых с мутацией фактора XIII V34L. В журнале биологической химии, 2000.