int(0)

Teste de laborator

Pachete de analize medicale

Planșa anatomică

Teste de la A la Z A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Teste Laborator
Product categories
Pachete analize Plansa anatomica
< inapoi la lista

Cancer gastric ereditar difuz (HDGC)-mutatii CDH1

Pret 29700.00 MDL

Рак желудка является четвертым наиболее распространенным раком и второй по значимости причиной смертности от рака во всем мире: ежегодно умирает около 700 000 человек.
До 90% случаев рака желудка являются спорадическими, причем важную причинную роль играют определенные факторы окружающей среды, такие как диета и инфекция Helicobacter pylori. Спорадические опухоли желудка развиваются в процессе, включающем несколько стадий, в которых хронический гастрит приводит к атрофии, затем к кишечной метаплазии и в конечном итоге к дисплазии; Опухоли, как правило, экзофитные, часто язвенные и расположены в дистальной части желудка.
Оставшиеся 10% пациентов с опухолями желудка имеют семейные формы, и 3% из них передаются аутосомно преимущественно с повышенной пенетрантностью. Наследственный рак желудка имеет тенденцию иметь диффузный характер роста с плохо дифференцированными клетками, которые проникают через слизистую оболочку желудочной стенки и вызывают ее утолщение (пластиковая линия), не образуя отчетливую массу и не представляя предшественников гистологических повреждений. Поскольку клетки содержат муцин, а ядро ​​расположено эксцентрично, их часто называют клетками «уплотнительного кольца». Рак желудка был связан с несколькими наследственными синдромами предрасположенности к раку, такими как неполипозный наследственный колоректальный рак (синдром NHPCC / Lynch), семейный аденоматозный полипоз, синдром Peutz-Jeghers и наследственный рак желудка (HDGC) 1; 6.
Наследственный диффузный рак желудка – это наследственный аутосомно-доминантный синдром, который вызывает повышенную восприимчивость к диффузному раку желудка, причем у 30-50% пациентов наблюдаются инактивирующие мутации в гене, кодирующем кадгерин E, CDH1. Исследования, проведенные до настоящего времени, показали, что к 80-летнему возрасту диффузного рака желудка у людей с мутациями CDH1 совокупный риск составляет около 67% для мужчин и 83% для женщин. Кроме того, женщины имеют 20-40% риск развития лобулярного рака молочной железы. Средний возраст возникновения диффузного наследственного рака желудка составляет 38 лет, в диапазоне от 14 до 69 лет. Большинство раковых заболеваний встречаются в возрасте до 40 лет. Возраст начала также варьируется между семьями и внутри одной семьи.
Заболеваемость раком желудка показывает значительные различия на международном уровне. Частота выше в Японии (80 случаев на 100 000) и в Восточной Азии, а также в Восточной Европе и некоторых частях Латинской Америки. Хотя заболеваемость раком желудка выше в Японии и Китае, большинство мутаций в гене CDH1 были обнаружены в европейских популяциях.
Мутации в гене CDH1 также связаны с опухолями желудка – молочной железы и, возможно, колоректального долькового рака. Следует отметить, однако, что две трети семей HDGC, о которых сообщалось на сегодняшний день, не имеют мутаций CDH1 зародышевой линии. Это открытие частично отражает внутренние ограничения, связанные с современными методами обнаружения, но также предполагает существование других генов, которые могут вызывать HDGC1;
Ген cadherin E, названный CDH1 (Cadherin 1), был клонирован в 1995 году Berx et al., Расположен на хромосоме 16q22.1 и имеет 16 экзонов. На сегодняшний день зарегистрировано около 100 мутаций в семьях с CGDE. Наиболее распространенными типами мутаций являются вставки и небольшие делеции, представляющие около 35% (1003C> T, 1901C> T и 1137G> A), нонсенс-мутации (16%) и экзонные делеции (5%). В дополнение к этим основным мутациям, два других варианта, -160 C → A и 163 + 37235G> A, были связаны с повышенным риском HDGC, хотя эти генетические нарушения редко участвуют в агрегации семейства. Не существует специфической области, подверженной мутациям, они распределены по всей длине гена, а также нет корреляции между фенотипом и типом мутаций CDH1.
Ген кодирует предшественник кадгерина Е, полипептид 135 кДа. Он быстро обрабатывается для формирования зрелой формы 120 кДа, которая играет ключевую роль в поддержании нормальной архитектуры эпителиальной ткани. Кадерин Е является членом семейства кадгеринов, трансмембранных гликопротеинов. Фактически, этот белок является трансмембранным гомодимером, который опосредует кальций-зависимое взаимодействие клетка-клетка, что важно для установления и поддержания полярности эпителиальных клеток. Активность белка в клеточной адгезии зависит от его связи с актином цитоскелета через белки, называемые катенинами (α-, β- и γ-) 2; 4; 5.
Многие карциномы человека (кожа, голова и шея, грудь, легкие, щитовидная железа, желудок, толстая кишка и яичники) имеют пониженную экспрессию кадгерина Е по сравнению с нормальными клетками. Причинный эффект между потерей экспрессии кадгерина E и онкогенезом был продемонстрирован с использованием клеточных линий карциномы и трансгенных моделей. Исследования подтверждают важную роль комплекса кадгерин Е / катенин как в подавлении инвазии и метастазирования, так и в подавлении пролиферации. Потеря экспрессии кадгерина Е может наблюдаться при большинстве диффузных раков желудка и лобулярных опухолей молочной железы, но экспрессия обычно нормальна при спорадическом раке желудка, кишечника и протоков молочной железы.
Симптомы заболевания на ранних стадиях неспецифичны, и когда они присутствуют, они, как правило, игнорируются как пострадавшими, так и врачами. Когда появляются симптомы, пациенты находятся на поздней стадии заболевания. К ним относятся боли в животе, тошнота, рвота, дисфагия, сытость после приема пищи, потеря аппетита и потеря веса. Позднее при раке желудка может наблюдаться ощутимая масса. Метастазы вызывают гепатомегалию, желтуху, асцит, кожные узелки и переломы.
В случае раннего диффузного рака желудка, т. Е. До проникновения в стенку желудка, пятилетняя выживаемость может превышать 90%. Но если диагноз поставлен на поздней стадии, выживаемость через пять лет уменьшается до менее чем 20% 4.
Генетическое тестирование бессимптомных взрослых с риском развития HDGC проводится только у людей, которые имеют близкого родственника с мутацией CDH1, вызывающей заболевание, и обычно включает в себя предтестовые интервью, в которых требуются причины теста, обсуждаются индивидуальные знания пациента. об этой форме заболевания и возможном влиянии результатов положительных или отрицательных тестов4.
Исследование, проведенное Brooks-Wilson и др. На 42 семьях с HGGC, установило несколько критериев, которые следует учитывать при предложении генетического тестирования. Эти пересмотренные критерии заменяют критерии, ранее установленные Международным консорциумом по раку желудка (IGCLC), и применимы в Северной Америке, северной Европе и других регионах с низкой частотой возникновения опухолей желудка, но не действительны в регионах с высокой заболеваемостью, таких как Япония и Корея. Шесть критериев:
1. Два или более случаев рака желудка в семье, где хотя бы один диффузный рак желудка диагностирован в возрасте до 50 лет.
2. Три или более случаев рака желудка в семье, диагностированные в любом возрасте, по крайней мере, с одним задокументированным случаем диффузного рака желудка.
3. Человеку с диагнозом диффузный рак желудка в возрасте до 45 лет.
4. У человека диагностирован как диффузный рак желудка, так и лобулярный рак молочной железы.
5. У одного члена семьи диагностирован диффузный рак желудка, а у другого – лобулярный рак молочной железы.
6. У одного члена семьи диагностирован диффузный рак желудка, а у другого – «кольцевидный» рак толстой кишки 4.
Генетическое тестирование, проведенное на людях в возрасте до 18 лет, всегда было спорным вопросом. Поскольку были проведены исследования на людях с диагнозом CGDE в возрасте до 18 лет, было предложено тестировать несовершеннолетних того же возраста с самым низким возрастом возникновения рака желудка, упомянутых в литературе. Это правило стремится максимизировать выгоды для детей, сводя к минимуму риски. В целом, запрос родителей на тестирование бессимптомных детей с высоким риском требует консультирования как родителей, так и детей4.
Пренатальная диагностика у беременных женщин с высоким риском мутации CDH1 возможна путем анализа ДНК, извлеченной из эмбриональных клеток, полученных амниоцентезом, обычно выполняемым примерно через 15-18 недель беременности, или биопсией ворсин хориона, примерно через 10-12 недель гестации. Вызывающие заболевание мутации должны быть выявлены до пренатального тестирования у затронутого члена семьи4.
Собранный образец – венозная кровь3.
Контейнер для сбора урожая – вакуумный контейнер, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта3.
Собранное количество – 5 мл крови3.
Причины отторжения образца – использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы3.
Стабильность образца – 7 дней при 2-8ºC3.
Метод – секвенирование всех экзонов гена CDH13.
Отчетность и интерпретация результатов
Мутации, обнаруженные в гене CDH1 и соответствующем генотипе 3, будут переданы.
HDGC является аутосомно-доминантным путем. Каждый ребенок человека с диффузным раком желудка имеет 50% риск наследования мутации CDH1.
У большинства людей с мутацией CDH1, предрасполагающих к диффузному раку желудка, он наследуется от одного из родителей. Возможно, что родитель, от которого унаследована мутация, не заболел из-за неполного проникновения. О мутациях de novo не сообщалось.
Риск родных братьев зависит от генетического статуса родителей. Если родитель затронут или имеет мутацию CDH1, риск его передачи детям составляет 50%.
Из-за увеличения проникновения вызывающих заболевание мутаций CDH1 бессимптомные индивидуумы, несущие эти мутации, будут включены в программу первичной профилактики или периодического эндоскопического мониторинга. Поскольку последующее эндоскопическое наблюдение неэффективно при раннем выявлении HDGC, лучшая профилактическая мера – полная профилактическая гастрэктомия. В нескольких случаях бессимптомных лиц с мутациями CDH1, которым была выполнена общая профилактическая гастрэктомия, резецированный желудок показал небольшие очаги диффузного рака желудка, которые не были обнаружены при эндоскопии при гистопатологическом исследовании; в этих ситуациях гастрэктомия была лечебной, а не профилактической.
Операция рекомендуется для носителей мутаций CDH1 в возрасте на 5 лет моложе, чем у самого молодого человека, страдающего от рака желудка в семье. Люди, которые не согласны с профилактической гастрэктомией, должны подвергаться мониторингу с помощью хромоэндоскопии два раза в год, а женщины должны регулярно контролироваться с помощью МРТ молочной железы.
Список используемой литературы
1. Апарна Мукерджи, Томас МакГаррити, Кевин Стейвли-О’Карролл, Франческа Руджеро и Мария Дж. Бейкер. Наследственный диффузный рак желудка: жизненно важный потенциал профилактической гастрэктомии. В Commun Oncol, 6: 41–45, 2009.
2. Ф. Грациано, Б. Хумар2 и П. Гилфорд. Роль гена E-cadherin (CDH1) в подверженности диффузному раку желудка: от лабораторных исследований до клинической практики. В Анналах онкологии 14: 1705–1713, 2003.
3. Синевская лаборатория. Конкретные ссылки на рабочую технологию, использованную в 2010 году. Тип ссылки: Каталог.
4. Pardeep Kaurah, David G Huntsman, Наследственный диффузный рак желудка, Gene Reviews, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.
5. Парри Гилфорд, БостДжан Хумар, Ванесса Блэр. Наследственный диффузный рак желудка: трансляция мутаций зародышевой линии CDH1 в клиническую практику. При раке желудка 13: 1–10, 2010.
6. Робин М. Cisco, Джеймс М. Форд, Джеффри А. Нортон, Наследственный диффузный рак желудка, Значение генетического тестирования для скрининга и профилактической хирургии. In Cancer 2008; 113 (7 Suppl): 1850–6.

SKU: BM88 Durata 28 zile sânge venos

Informatii generale si recomndari pentru efectuarea testului genetic

Cancerul gastric este al patrulea cancer ca frecventa si reprezinta a doua cauza de mortalitate prin cancer la nivel mondial, cu aproximativ 700000 decese anual.

Pana la 90% din cazurile de cancer gastric sunt sporadice, un rol cauzal important avandu-l anumiti factori de mediu, cum ar fi dieta si infectia cu Helicobacter pylori. Tumorile gastrice sporadice se dezvolta printr-un proces ce implica mai multe etape, in care gastrita cronica conduce la atrofie, apoi la metaplazie intestinala si in cele din urma la displazie; tumorile sunt de obicei exofitice, adesea ulcerante si localizate in portiunea distala a stomacului.

Restul de 10% dintre pacientii cu tumori gastrice prezinta forme familiale, iar 3% din acestea se transmit autozomal dominant cu penetranta crescuta. Cancerul gastric ereditar tinde sa aiba un model difuz de crestere, cu celule slab diferentiate ce infiltreaza mucoasa peretelui gastric si determina ingrosarea acestuia (linita plastica), fara sa formeze o masa distincta si fara sa prezinte leziuni histologice precursoare. Deoarece celulele contin mucina si nucleul este situat excentric, acestea sunt adesea denumite celule in „inel cu pecete”. Cancerul gastric a fost asociat  cu cateva sindroame mostenite de predispozitie la cancer cum ar fi cancerul ereditar colorectal nonpolipozic (NHPCC/sindromul Lynch), polipoza adenomatoasa familiala, sindromul Peutz-Jeghers si cancerul gastric ereditar dizuz (HDGC)1;6.

Cancerul gastric difuz ereditar este un sindrom mostenit autozomal dominant care determina o susceptibilitate crescuta fata de cancerul gastric difuz, 30-50% din pacienti prezentand mutatii inactivatoare in gena ce codifica caderina E, CDH1. Studiile efectuate pana in prezent au estimat ca riscul cumulativ pana la varsta de 80 ani al cancerului gastric difuz la persoanele purtatoare de mutatii CDH1 este de aproximativ 67% pentru barbati si 83% pentru femei.  In plus, femeile au un risc de 20-40% de a dezvolta cancer mamar lobular. Varsta medie de aparitie a cancerului gastric difuz ereditar este de 38 ani, cu un interval intre 14-69 ani. Majoritatea tipurilor de cancer apar inainte de varsta de 40 ani. Varsta de debut este de asemenea variabila intre familii si in cadrul aceleeasi familii.

Incidenta cancerului gastric arata diferente semnificative la nivel international. Frecventa este mai mare in Japonia (80 cazuri la 100000) si Asia de Est, dar si in Europa de Est si parti din America Latina. Desi incidenta cancerului gastric este mai mare in Japonia si China, cele mai multe mutatii in gena CDH1 au fost gasite in populatiile europene.

Mutatii in gena CDH1 au fost, de asemenea, asociate cu tumori extragastrice – cancer lobular mamar si posibil colorectal. Trebuie remarcat, totusi, ca doua treimi din familiile HDGC raportate pana in prezent nu au mutatii CDH1 ale liniei germinale. Aceasta constatare reflecta in parte limitarile inerente asociate cu tehnicile actuale de detectare, dar, de asemenea, sugereaza si existenta altor gene care pot determina HDGC1;4.

Gena caderinei E, numita CDH1 (Cadherin 1), a fost clonata in 1995 de catre Berx et al, este situata pe cromozomul 16q22.1 si are in compozitie 16 exoni. Pana in prezent aproximativ 100 mutatii au fost raportate in familiile cu CGDE. Cele mai frecvente tipuri de mutatii sunt insertiile si deletiile mici, reprezentand circa 35% (1003C>T, 1901C>T si 1137G>A), mutatiile nonsens (16%) si deletiile exonice (5%). In plus fata de aceste mutatii majore, alte doua variante, -160 C→A si 163+37235G>A, au fost asociate cu un risc crescut de HDGC, desi aceste anomalii genetice sunt rareori implicate intr-o agregare familiala. Nu exista o anumita zona predispusa la mutatii, acestea fiind distribuite pe toata lungimea genei si, de asemenea, nu exista corelatii intre fenotip si tipul de mutatii CDH1.

Gena codifica un precursor al caderinei E, un polipeptid de 135KDa. Aceasta este rapid prelucrat pentru a constitui forma matura de 120KDa, ce joaca un rol fundamental in mentinerea arhitecturii normale a tesutului epitelial. Caderina E este un membru al familiei caderinelor, glicoproteine transmembranare. De fapt, aceasta proteina este un homodimer transmembranar ce mediaza interactiunea celula-celula dependenta de calciu, fiind esentiala pentru stabilirea si mentinerea polaritatii celulelor epiteliale. Activitatea proteinei in aderenta celulelor depinde de asocierea sa cu actina citoscheletului prin intermediul unor proteine numite catenine (α-, β- si γ-)2;4;5.

Multe carcinoame umane (piele, cap si gat, san, plamani, tiroida, gastric, de colon si ovariene) prezinta o expresie redusa a caderinei E in raport cu celulele normale. Efectul de cauzalitate dintre pierderea expresiei caderinei E si tumorigeneza a fost demonstrata utilizand linii celulare de carcinom si modele transgenice. Studiile sustin un rol important al complexului caderina E/catenina atat in suprimarea invaziei si metastazarii cat si in inhibarea proliferarii. Pierderea expresiei caderinei E poate fi observata in cele mai multe cancere gastrice difuze si in tumorile mamare lobulare, dar expresia este de obicei normala in cancerele gastrice sporadice, intestinale si cancerul ductal de san.

Simptomele bolii sunt nespecifice in fazele timpurii, iar atunci cand sunt prezente, tind sa fie ignorate atat de catre persoanele afectate cat si de catre medici. In momentul in care apar simptomele, pacientii sunt intr-un stadiu avansat al bolii. Acestea includ dureri abdominale, greata, varsaturi, disfagie, plenitudine postprandiala, pierderea apetitului si pierderea in greutate. Tarziu in cursul evolutiei cancerului gastric se poate observa o masa palpabila. Aparitia metastazelor determina hepatomegalie, icter, ascita, noduli cutanati si fracturi.

In cazul cancerului gastric difuz detectat precoce, adica inainte de a invada peretele stomacului, rata de supravietuire la cinci ani poate fi mai mare de 90%. Daca insa diagnosticul se face intr-un stadiu avansat, supravietuirea la cinci ani scade la mai putin de 20%4.

Testarea genetica a adultilor asimptomatici cu risc pentru HDGC se efectueaza doar la persoanele care au o ruda apropiata cu o mutatie CDH1 cauzatoare de boala si implica, de obicei, interviuri pre-test, in care sunt solicitate motivele testarii, sunt discutate cunostintele individuale ale pacientului despre acesta forma de boala si posibilul impact al rezultatelor testelor pozitive sau negative4.

Un studiu efectuat de Brooks-Wilson et al pe 42 familii cu HGGC a stabilit cateva criterii care trebuie luate in considerare atunci cand este propusa testarea genetica. Aceste criterii revizuite inlocuiesc criteriile stabilite anterior de Consortiul International pentru cancerul gastric (IGCLC) si sunt aplicabile in America de Nord, nordul Europei si in alte regiuni cu incidenta scazuta a tumorilor gastrice, dar nu sunt valabile in regiunile cu incidenta ridicata, cum ar fi Japonia si Coreea. Cele sase criterii sunt:

1. Doua sau mai multe cazuri de cancer gastric intr-o familie, cu cel putin un cancer gastric difuz diagnosticat inainte de varsta de 50 ani.

2. Trei sau mai multe cazuri de cancer gastric intr-o familie, diagnosticate la orice varsta, cu cel putin un caz documentat de cancer gastric difuz.

3. O persoana diagnosticata cu cancer gastric difuz inainte de 45 ani.

4. O persoana diagnosticata atat cu cancer gastric difuz cat si cu cancer mamar lobular.

5. Un membru al familiei diagnosticat cu cancer gastric difuz si un altul cu cancer mamar lobular.

6. Un membru al familiei diagnosticat cu cancer gastric difuz si un altul cu cancer de colon cu celule in „inel cu pecete”4.

Testele genetice efectuate la persoanele mai tinere de 18 ani au fost intotdeauna o problema controversata. Deoarece au existat studii cu persoane diagnosticate cu CGDE sub varsta de 18 ani s-a propus testarea minorilor de la aceesi varsta cu cea mai mica varsta de debut a cancerului gastric mentionata in literatura. Aceasta regula incearca sa maximizeze beneficiile pentru copiii, reducand la minimum riscurile. In general, o cerere din partea parintilor pentru testarea copiilor asimptomatici cu risc crescut necesita consiliere atat pentru parinti cat si pentru copii4.

Diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut pentru o mutatie CDH1 este posibil prin analiza ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la aproximativ 15-18 saptamani de gestatie, sau biopsia vilozitatilor coriale, la aproximativ 10-12 saptamani de gestatie. Mutatii cauzatoare de boala trebuie sa fie identificate inainte de testarea prenatala la un membru afectat al familiei4.

Specimen recoltat – sange venos3.

Recipient de recoltare – vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant3.

Cantitate recoltata –  5 mL sange3.

Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate3.

Stabilitate proba7 zile la 2-8ºC3.

Metodasecventierea tuturor exonilor genei CDH13. 

Raportarea si interpretarea rezultatelor

Vor fi comunicate mutatiile depistate in gena CDH1 si genotipul respectiv3.

HDGC este transmis autozomal dominant. Fiecare copil al unei persoane afectate de cancer gastric difuz are un risc de 50% de a mosteni mutatia CDH1.

La majoritatea persoanelor cu o mutatie CDH1 predispozanta la cancer gastric difuz aceasta este mostenita de la unul dintre parinti. Este posibil ca parintele de la care fost mostenita mutatia sa nu fi facut boala datorita penetrantei incomplete. Nu au fost raportate mutatii de novo.

Riscul fratilor persoanei afectate depinde de statusul genetic al parintilor. Daca un parinte este afectat sau este purtatorul unei mutatii CDH1 riscul ca aceasta sa fi transmisa copiilor este de 50%4.

Datorita penetrantei crescute a mutatiilor CDH1 cauzatoare de boala, persoanele asimptomatice purtatoare ale acestor mutatii vor fi incluse obligatoriu intr-un program de preventie primara sau de monitorizare endoscopica periodica. Deoarece urmarirea prin endoscopie nu este eficace in detectarea precoce a HDGC, gastrectomia totala profilactica se impune ca fiind mijlocul preventiv cel mai bun. In mai multe cazuri de persoane asimptomatice purtatoare de mutatii CDH1 la care s-a practicat gastrectomie totala profilactica stomacul rezecat a prezentat la examenul histopatologic focare mici de cancer gastric difuz care nu au fost depistate la endoscopie; in aceste situatii gastrectomia a fost curativa si nu profilactica.

Interventia chirurgicala este recomandata purtatorilor de mutatii CDH1 la o varsta cu 5 ani mai mica decat cea a persoanei celei mai tinere afectate de cancer gastric in familie. Persoanele care nu sunt de acord cu gastrectomia profilactica trebuie monitorizate prin cromoendoscopie de doua ori pe an, iar persoanele de sex feminin trebuie supravegheate periodic prin RMN al glandei mamare6.

 

Bibliografie

1. Aparna Mukherjee, Thomas McGarrity, Kevin Staveley-O’Carroll, Francesca Ruggiero, and Maria J. Baker. Hereditary diffuse gastric cancer: lifesaving potential of prophylactic gastrectomy. In Commun Oncol, 6:41–45, 2009.

2. F. Graziano, B. Humar2 & P. Guilford. The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice. In Annals of Oncology 14: 1705–1713, 2003.

3. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.

4. Pardeep Kaurah, David G Huntsman, Hereditary Diffuse Gastric Cancer, Gene Reviews, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

5. Parry Guilford, BostJan Humar, Vanessa Blair. Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice. In Gastric Cancer 13: 1–10, 2010.

6. Robin M. Cisco, James M. Ford, Jeffrey A. Norton, Hereditary Diffuse Gastric Cancer, Implications of Genetic Testing for Screening and Prophylactic Surgery. In Cancer 2008;113(7 suppl):1850–6.

< inapoi la lista

Pret 29700.00 MDL