- Гематологические исследования
- Биохимические исследования
- Биохимическое исследование крови и мочи
- Специфические белки в сыворотке крови и моче
- Биохимические исследования пункционной жидкости
- Биохимические исследования кала
- Биохимические исследования наследственных нарушений обмена веществ
- Исследования при мочекаменной болезни
- Витамины, микроэлементы, оксидативный стресс
- Жирные кислоты
- Фракция трансферрина при алкоголизме
- Неинвазивные маркеры заболеваний печени
- Химический анализ камней
- Эндокринологические маркеры
- Гормоны, участвующие в углеводном обмене
- Гормоны, участвующие в процессе роста
- Гормоны, секретируемые адипоцитами
- Маркеры фертильности
- Маркеры нормальной / патологической беременности
- Гормоны надпочечников
- Гормоны щитовидной железы
- Нейрогормоны
- Пренатальный скрининг на аномалии плода
- Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
- Онкологические маркеры
- Маркеры вирусных инфекций
- Маркеры сердечно-сосудистых патологий
- Исследование анемий
- Маркеры патологии костной системы
- Маркеры аутоиммунных болезней
- Антиспермальные антитела
- Аутоантитела при эндокринных, сердечных, почечных заболеваниях
- Аутоантитела при неврологических заболеваниях
- Аутоантитела при дерматологических заболеваниях
- Аутоантитела при пернициозной анемии
- Аутоантитела при сахарном диабете
- Маркеры аутоиммунных заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта
- Маркеры ревматических заболеваний и васкулитов
- Маркеры для наблюдения за развитием и лечением болезней
- Маркеры антифосфолипидного синдрома
- Серологические исследования инфекционных болезней
- Аллергологические и иммунологические исследования
- Молекулярно-биологические исследования
- Цитогенетические исследования
- Микробиологические исследования
- Токсикология
- Цервико-вагинальная цитология
- Гистопатологические исследования
- Uncategorized
Хромосомный анализ крови (конституциональный кариотип)
Общая информация
Кариотип вида, термин, введенный Левицким в 1924 году, представляет количество хромосом, присутствующих в ядре соматических клеток. Кариотип человека состоит из 46 хромосом, организованных в 23 пары; с помощью цитогенетического анализа хромосомы могут быть идентифицированы как дискретные структурные объекты, каждая клетка человека содержит 22 пары аутосом, а также пару половых хромосом. В одной паре хромосом один имеет материнское происхождение, а другой-отцовское происхождение1.
Набор из 23 констатирует гаплоидное число (N) хромосом и соответствует количеству хромосом в гамете. В процессе оплодотворения два гаплоидных набора соединяются, образуя зиготу с 46 хромосомами-диплоидный набор (2n) хромосом. Ошибки, возникающие при делении клеток, могут генерировать наборы хромосом, которые имеют более или менее 46 хромосом. Присутствие в соматической клетке точного кратного гаплоидного набора хромосом называется эуплоидией, в то время как потеря или дополнительное присутствие одной или нескольких хромосом известно как анеуплоидия.
Диплоидия – нормальное состояние клеток человека – представляет собой форму эуплоидии (eu – “good”, ploid - “set”) . Аномальные полиплоидии включают триплоидию (3n = 69 хромосом) и тетраплоидию (4N = 92 хромосомы), аберрации, несовместимые с жизнью, и которые в основном обнаруживаются у самопроизвольно прерванных продуктов зачатия. Триплоидия может быть вызвана неудачей в гаметогенезе, происходящей в одном из мейотических делений, что приводит к образованию 2n-гаметы, которая при оплодотворении гаплоидной гаметой, происходящей от другого родителя, дает триплоидную зиготу. С другой стороны, набор 3n может быть получен из отчаяния – оплодотворения гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами – что обычно приводит к частичной гидатиформной Моле. Тетраплоидия в большинстве случаев является постмеиотическим событием, которое представляет собой дублирование диплоидного множества (XXXX или XXYY) в результате неудачи, возникшей в раннем митотическом расщеплении зиготы1;3.
Анеуплоидия имеет в качестве механизма нерасхождение (отсутствие разделения комосом), которое может происходить либо при мейозе, либо при митозе. Обычно поражается только одна пара хромосом. Ранняя митотическая нерасхождение в зиготе может привести к хромосомной аберрации, присутствующей во всех клетках организма, в то время как ошибки деления, возникающие позже, приводят к мозаицизму – присутствию в одном организме двух клеточных линий, которые отличаются друг от друга хромосомой.
При нормальном мейозе за репликацией ДНК следуют два клеточных деления, которые в конечном итоге приводят к образованию гаплоидных гамет. Первое деление мейотики характеризуется уменьшением общего числа хромосом на клетку вдвое. Второе мейотическое деление-это простое митотическое деление, при котором происходит разделение центромеров и распределение хромосом в клетках-дочерних клетках. Ошибки, возникающие при мейозе, могут привести к появлению гамет с дефицитом или избытком хромосомы. Нерасхождение в ходе первого мейоза приведет к образованию 2 гамет, которые являются дисомными для одной хромосомы, и в 2 гаметах, в которых отсутствует эта хромосома (нулисомная). Когда происходит оплодотворение, первые гаметы дают начало продукту зачатия с трисомией, а во втором случае-зиготе с моносомией. Когда ошибка возникает во втором мейотическом делении, возникают две нормальные гаплоидные гаметы, одна дисомная гамета и одна нулисомная (см. рис.1).19.1.1).
Рис. 19.1.1 мейоз
А. нормальный мейоз; Б. нерасхождение в первом мейотическом делении; С. нерасхождение во втором мейотическом делении
(Адаптация после medical-dictionary.thefreedictionary.com)
Трисомия и моносомия могут поражать любую хромосому, но большинство этих аберраций несовместимы с жизнью и приводят к выкидышу. Например, трисомия 16 является аномалией, наиболее часто сообщаемой при цитогенетическом анализе абортированных продуктов зачатия, но она не была описана у живых новорожденных. Аутосомные трисомии, которые могут сопровождать жизнеспособный плод, включают хромосомы 13, 18 и 21. Реже выявляются люди с хромосомным мозаицизмом, содержащие трисомии 8, 9 или 22. Трисомии половых хромосом жизнеспособны; единственная жизнеспособная моносомия-это хромосома X (45, X) 1;2.
Поскольку трисомии и моносомии обычно несовместимы с жизнью, предполагалось, что они неизбежно приведут к выкидышу. Однако молекулярный анализ показал, что небольшой процент анеуплоидных продуктов зачатия может быть "спасен" и дать начало жизнеспособному плоду. В случае моносомии "спасение" достигается путем дублирования единственной существующей хромосомы, в результате чего получается пара хромосом с однопородной изодисомией (две копии одной и той же хромосомы, унаследованной от одного родителя). Этот механизм иллюстрируется серией сообщений из литературы, в которых ребенок, страдающий муковисцидозом, был гомозиготен по мутации ΔF508, хотя молекулярный анализ обоих родителей показал, что только один из них был носителем мутации. Объяснение состояло в том, что продукт зачатия показал моносомию 7, которая была “спасена” путем дупликации существующей хромосомы, которая, кстати, была носителем мутации при муковисцидозе. Подобная ситуация возможна в случае трисомии. Большинство трисомий нежизнеспособны, но если одна из трех хромосом удалена, это приводит к дисомии для этой пары хромосом со следующими возможностями:
Рис. 19.1.2 типы однополярной дисомии, вызванные ошибками деления
(Адаптация после Uniparental Disomy; обзоры генов www.be-md.ncbi.nlm.nih.gov)
Хотя считалось, что наличия пары хромосом достаточно, текущие данные показывают, что в некоторых случаях необходимо, чтобы пары содержали одну хромосому материнского происхождения и одну отцовскую. Проблемы однопаренной и биполярной дисомии, такие как изодизомия против гетеродизомии, имеют большое значение для феномена импринтинга (дифференциальная экспрессия генов в зависимости от их родительского происхождения)1.
Аутосомные анеуплоиды
Наиболее распространенной причиной умственной отсталости, имеющей частоту от 1 до 700 рождений, является трисомия 21 или синдром Дауна. Новорожденный с трисомией 21 имеет меньшую длину и вес, чем параметры гестационного возраста, демонстрирует снижение мышечной гипотонии, гиперэкстензивности и поведенческих рефлексов (например, рефлекса Моро). Голова брахицефальная, с уплощенным затылком и широкими родничками. Лицо круглое, плоское и похоже на дисморфию: эпикантус, косые глазные щели вверх и наружу; маленький нос с приплюснутым корнем и маленькими и передними ноздрями; открытый рот и язычная протрузия (из-за небольшой полости рта); уши внизу расположены, маленькие и диспластические. Шея короткая, с избытком кожи на затылке; руки короткие и широкие, с брахидактилией, клинодактилией (изгибом) V-образного пальца и, как правило, одной складкой сгибания ладоней (обезьяньей складкой); непостоянно присутствуют некоторые висцеральные пороки развития (пороки сердца, атрезия двенадцатиперстной кишки, анальная дисфория).
Около 92.5% людей с синдромом Дауна имеют 47 хромосом (включены 3 копии хромосомы 21) в результате нерасхождения, возникающего при мейозе. Менее 3% пациентов выражают менее тяжелый фенотип из-за мозаицизма,характеризующегося 2 клеточными линиями (47, XX,+21/46,XX или 47, XY,+21/46, XY), и около 5% имеют только 46 хромосомы, поскольку лишняя хромосома 21 является частью робертсоновской транслокации или другого типа транслокации. Тот факт, что ребенок испытывает транслокацию, является признаком того, что один из родителей может быть носителем такой структурной аномалии, и поэтому важно установить кариотип каждого родителя, чтобы увидеть, есть ли у этой пары риск рождения еще одного ребенка с синдромом Дауна при последующих беременностях. Хотя в большинстве случаев пациент с синдромом Дауна имеет 3 полные копии хромосомы 21, молекулярные исследования людей с перестройками хромосомы 21 ясно показали, что необходимы только 3 копии области хромосомы 21, содержащей полосы 21q22.12-21q22.3, называемые критической областью синдрома Дауна.
Двумя другими жизнеспособными трисомиями являются трисомия 13 и трисомия 18. Трисомия 13 или синдром Патау встречается с частотой 1:4000-1:10 000 рождений. Он характеризуется микроцефалией, дефектами кожи головы, ГУБО-небной трещиной, циклопией, катарактой, дисплазией сетчатки, полидактилией, обезьяньей складкой, выступающей пяткой, дефектом межжелудочковой перегородки, поликистозом почек, расщелиной матки, крипторгидрией, гипоспадией, тяжелой умственной отсталостью. Трисомия 18 или синдром Эдвардса, имеет частоту 1: 8000 новорожденных; клинические признаки включают низкую массу тела при рождении, микроцефалию, выступающий затылок, микрогнатию, нижние уши, вставленные с измененным флагом, расщелину неба или неба, аномалии дерматоглифов, ореол при досифлексии, дефект межжелудочковой перегородки, почка в подкове, тяжелая умственная отсталость.
Если пациенты с синдромом Дауна могут дожить до второго или третьего десятилетия жизни, пациенты с трисомией 13 или 18 обычно умирают в течение первого месяца. По этим причинам генетическое консультирование включает возможность прерывания беременности.
Анеуплоидия половых хромосом
Они относительно распространены в популяции (общая распространенность 1:500 рождений) и экспрессируют менее тяжелый фенотип по сравнению с аутосомными анеуплоидиями из-за инактивирующего эффекта Х-хромосомы, а также ограниченного числа генов, расположенных на Y-хромосоме.
В большинстве случаев анеуплоидии половых хромосом представлены четырьмя более распространенными состояниями: тремя трисомиями и моносомией.
Аберрантные кариотипы людей с 3 Х-хромосомами (женщины 47,XXX) или 1 Х-хромосомой и двумя Y-хромосомами (мужчины 47,XYY) часто остаются незамеченными в течение жизни. Частота их рождения составляет 1: 1000, но, за исключением более высокого уровня, нет других признаков, указывающих на хромосомную аномалию. Некоторые люди испытывают нарушения в обучении и, таким образом, могут быть идентифицированы с помощью школьных программ скрининга. Женщины XXX и мужчины XXY также обнаруживаются в клиниках бесплодия, хотя цитогенетическая аномалия не вызывает нарушений фертильности. Люди XYY имеют повышенную частоту поведенческих расстройств, и более старые данные, которые позже были опровергнуты, связывают аномалию кариотипа с более высоким уровнем преступности.
Мужчины с синдромом Клайнфельтера (47,XXY), как правило, более высокие и худые по сравнению с людьми того же возраста вокруг них. Основными клиническими признаками являются: постпубертальный гипогонадизм, развитие груди, бесплодие из-за небольших яичек с гиалинизированными тубами и азооспермия. Существует более ослабленная форма синдрома Клайнфельтера, связанная с некоторым плодородным потенциалом в результате хромосомной мозаики: 47,XXY/46xy; относительная доля клеток XY против клеток XXY в зиготе при определении пола имеет решающее значение для фертильности.
Наиболее часто идентифицируемая анеуплоидия половых хромосом, связанная с женским фенотипом, - это синдром Тернера-45,X. около половины людей с этим синдромом имеют классическую моносомию 45, X. единственная Х-хромосома обычно имеет материнское происхождение, что позволяет предположить, что мейотическая нерасхождение по отцовской линии является наиболее частым источником ошибки. Кроме того, по сравнению с 45, Х могут быть и более сложные кариотипы (например, делеции Х-хромосомы, наличие кольцевой Х-хромосомы или изохромосомы х,хромосомные мозаики: 45,X/46,XX; 45,X/46, XY). Наиболее тяжелой является ситуация, когда существует по крайней мере одна клеточная линия с частичной или полной Y-хромосомой из-за повышенного риска гонадобластомы.
Фенотип, связанный с синдромом Тернера, сильно варьируется. Пораженные люди обычно имеют небольшой рост (<150 см) с дисгенезией гонад и нарушениями обучения. Другие общие черты включают: кожный покров, простирающийся от гребня лопатки Клина до затылочной области (ладонная шея), грудную клетку в форме щита, низкую заднюю вставку волос, cubitus valgus, пороки развития сердца или почек.
Кистозная гигрома-это характерный пренатальный ультразвуковой аспект, соответствующий септированной кистозной массе в затылочной области плода; это, скорее всего, происходит из-за аномального развития крупных лимфатических узлов плода. Другими основными ультразвуковыми признаками синдрома Тернера являются: дефекты левого сердца, пороки развития почек и скелета, анасарка или водянка плода. Затылочная прозрачность обычно увеличивается в первом триместре беременности.
Люди с синдромом Тернера обычно демонстрируют нормальный уровень интеллекта, хотя он может быть переменным, даже есть случаи значительных умственных недостатков. Хотя бесплодие является определяющей чертой этого синдрома, разработка методов вспомогательной репродукции позволила некоторым пострадавшим женщинам (особенно женщинам с мозаичными кариотипами) достичь и привести к нормальной беременности.1;3.
Структурные хромосомные аномалии
Хромосомы не являются статическими структурами, поэтому как в ходе мейоза, так и митоза происходят явления рекомбинации. Рекомбинация-это естественный процесс, обеспечивающий изменчивость видов. Хотя существует высокоразвитая система регуляции для предотвращения ошибок рекомбинации, они, тем не менее, происходят, иногда приводя к перестройкам, которые изменяют структуру одной или нескольких хромосом. Перестановки могут быть:
- сбалансировано, если хромосомный материал присутствует и функционирует полностью, но устроен в другой конформации;
- несбалансированный, если есть потеря и / или дупликации хромосомного материала.
Сбалансированные перестройки обычно клинически доброкачественные и имеют тенденцию к стабильной передаче; однако они могут увеличить риск ошибок, возникающих при мейозе, которые могут вызвать хромосомные аномалии у плода и новорожденного. Несбалансированные перестройки обычно связаны с аномальным фенотипом, который часто включает задержку развития и умственную отсталость.
Структурные хромосомные аномалии:
- Делеция-потеря части хромосомы, приводящей к частичной моносомии; делеции различаются по размеру (от очень маленьких до широких) и могут быть терминальными (хромосомная потеря также включает теломер) или интерстициальными (потеря внутренней части хромосомы); делеции могут возникать в результате хромосомного разрыва, неравномерного перекрещивания или нерасывания (см. рисунок 19.1.3).
Рис.1 19.1.3 Делеция
(Адаптиция Genetic Homes Reference – Chromosomal Deletion)
2.Дупликация-наличие дополнительной копии хромосомного сегмента, приводящей к частичной трисомии; эта аномалия также может быть терминальной или интерстициальной; они возникают по механизму, аналогичному делециям, и чем больше дублированный сегмент, тем более серьезными будут клинические аномалии (см. рисунок 19.1.4).
Рис. 19.1.4 Дупликация
(Адаптация Genetic Homes Reference – Chromosomal Duplication)
3. Инверсия – расположение хромосомных сегментов в перевернутых положениях относительно нормальной конфигурации генов; требуется по крайней мере две точки разрыва на уровне хромосомы; инверсии могут быть парацентрическими (две точки разрыва находятся на одной стороне центромеры, на одной руке) или перицентрическими (точки разрыва находятся по обе стороны от центромеры и затрагивают оба плеча хромосомы); большинство инверсий сбалансированы, но если разрыв происходит внутри гена, синтез продукта этого гена нарушается, и могут быть получены клинические аномалии, которые могут привести к; существует повышенный риск ошибок, возникающих в ходе мейоза, и носители инверсий часто демонстрируют бесплодие или раннюю потерю беременности в результате продуктов зачатия с хромосомным дисбалансом; таким образом, в случае парацентрических инверсий они могут возникать в результате мейотической рекомбинации, ацентрических или нежизнеспособных дицентрических хромосом (теоретически, не практично), а в случае перицентрических инверсий можно генерировать гаметы с дупликациями и/или делециями (см. Рисунки 19.1.5 и 19.1.6).
Рис.19.1.5 Парацентрическая инверсия
рис.19.1.6 Перицентрическая инверсия
4. Классическая (взаимная) транслокация – перестройка с участием одной или нескольких негомологичных хромосом; каждая хромосома имеет только одну точку разрыва, и Полученные сегменты Іи меняют место между ними, генерируя две или более производных хромосом; как и инверсии, большинство транслокаций сбалансированы, и основная проблема заключается в повышенном риске хромосомных аномалий в продуктах зачатия носителей транслокаций; таким образом, в ходе мейоза могут образовываться гаметы с делециями/дупликациями, если в анафазе производные хромосомы не сегментируются вместе (до трети случаев); хромосомы также могут следовать схеме сегрегации 3:1, в которой 3 хромосомы разделены одна в клетке и одна во второй клетке (см. рисунок 19.1.7).
Рис.19.1.7 Классическая транслокация
(Адаптация Genetics Primer – http://members.cox.net)
5. Робертсоновская транслокация –представляет собой вариант классической транслокации; это происходит между двумя акроцентрическими хромосомами из-за потери сегмента из коротких плеч с сохранением длинных рук; обычно это не клинические последствия, потому что на всех акроцентрических хромосомах расположены множественные копии генов рРНК; носители этого типа транслокации имеют в общей сложности 45 хромосом, потому что две хромосомы стали функционально единичными и демонстрируют одну и ту же активную центромеру.; существует повышенный риск мейотических непересеканий, приводящих к возникновению зачатия с трисомией по сравнению с одной из перестроенных хромосом; наиболее распространенным примером является транслокация с участием хромосом 13 и 14, носители которых могут давать начало детям с трисомией 13 (кариотип с 46 хромосомами, 2 копии хромосомы 13 и транслокация Робертсона 13; 14); обычно транслокация включает две негомологичные хромосомы, но могут быть ситуации, когда затрагиваются гомологичные хромосомы: например, робертсоновская транслокация de novo 21;21 носители которого могут родить детей с синдромом Дауна (см. рисунок 19.1.8).
Рис. 19.1.8 Робертсоновская транслокация
(Адаптация – www.ucl.ac.uk)
6. Изохромосома – представляет собой хромосому, возникающую в результате ошибки деления центромеры: генерируются две копии одного хромосомного плеча с отсутствием другого плеча; таким образом, это приводит к двум производным хромосомам, одна с перевернутой дупликацией длинного плеча, другая с обратной дупликацией короткого плеча; если обе изохромосомы удерживаются в клетке, это приведет к трисомии для основной хромосомы, состояние, которое обычно несовместимо с жизнью.; однако если в клетке поддерживается только одна изохромосома, это приведет к трисомии для одного из дублированных плеч хромосомы и моносомии для другого плеча; наиболее известным примером является изохромосома длинного плеча Х-хромосомы, которая может возникать у некоторых пациентов с синдромом Тернера (моносомия для короткого плеча изохромосомы X вызывает аномальное развитие) (см. рисунок 19.1.9).
Fig. 19.1.9 Изохромосома
(Адаптация Genetic Homes Reference – Isochromosomes)
7. Кольцевая хромосома – представляет собой хромосому, возникающую в результате потери как теломер, так и кругового слияния просроченной части с целью восстановления хромосомной стабильности; в большинстве случаев этот тип структуры нестабилен, но есть некоторые ситуации, когда кольцевые хромосомы могут передаваться дочерним клеткам (см. рисунок 19.1.10).
Рис. 19.1.10 Кольцевая хромосома
(Адаптация Genetic Homes Reference – Ring Chromosome)
8. Маркерные хромосомы –представляет собой хромосому с центромерой, которая стабильно передается дочерним клеткам, но не может быть четко идентифицирована либо из-за ее слишком маленького размера, либо из-за слишком неоднозначного появления полос. Техника SKY (спектральное кариотипирование) представляет собой полезный инструмент для определения происхождения маркера1;2.
Было описано значительное количество синдромов, непосредственно связанных со структурной хромосомной аномалией.
Синдромы аутосомных делеций
Делеции или дупликации которые могут быть идентифицированы цитогенетически (классически и молекулярно) могут вызывать нарушения развития (задержка роста, психомоторное развитие) и врожденные дефекты, чаще всего связанные с характерным фенотипом.
Наиболее важные делеции представлены: 4p-, 5p-, 11P-, 11q-, 13q-, 18p - и 18q-.
Другая категория субтеломерных делеций обнаруживается только методом FISH или другими молекулярными методами.
Большинство делеций и дупликаций survin de novo, но также существуют наследуемые в ~10% случаев синдрома делеции 22q11.2
Делеция 4p -( синдром Вольфа-Хиршхорна)
Клинически он характеризуется задержкой роста, тяжелой умственной отсталостью, facies в “греческом костюме воина” с выступающим лбом и глабелой, дугообразными бровями и длинным носом, удаленными глазами (гипертелоризм) и направленными вниз (антимонголиевые щели), дополнительной кожной складкой во внутреннем углу глаза (эпикантус), косоглазие, колобома и другие глазные аномалии, приплюснутый нос, рот с короткой верхней губой, губная или небная расщелина (“кроличья губа” или “волчий рот”)."), маленький подбородок (микроретрогнация), низко имплантированные уши, большие, с аномальной формой; глухота, пороки развития сердца, легких или почек, гипоспадия. Делеции короткого плеча хромосомы 4 могут иметь разные размеры; иногда они настолько малы, что их можно обнаружить только с помощью метода FISH.
Делеция 5p - (синдром Cri-Du-Chat)
Описанный в 1963 году Леженом и его сотрудниками, этот синдром включает характерный фенотип: аномально развитая гортань что является причиной резкого крика (как у кошки), микроцефалия, микрогнатия, гипертелоризм, антимонголиевые щели, одиночная ладонная складка, гипотония, умственная отсталость. Делеции могут иметь переменные размеры, но критическая область составляет 5p15.2.
Синдромы микроделеции
По определению, микроделеция представляет собой очень небольшую делецию, которая затрагивает только часть хромосомной полосы. Хотя размеры микроделеций невелики, они значительно больше (>500 т. п. н.), чем типичные молекулярные делеции, поэтому некоторые из них могут быть обнаружены даже при выполнении классического кариотипа; однако большинство микроделеций идентифицируются методом FISH.
Хотя первоначально считалось, что это делеции в отдельных генах было обнаружено, что многие синдромы на самом деле связаны с делециями, которые составляют части различных смежных генов. Размер делеции и количество вовлеченных генов являются переменными, поэтому экспрессируемый фенотип может значительно различаться у пораженных людей. Эти синдромы также называют синдромами смежности генов:
Синдром Миллера-Дикера
Это было связано с микроделецией дистальной части короткого плеча хромосомы 17 (17p13.3). Характерными клиническими элементами являются своеобразный внешний вид лица и аномалии головного мозга: лизэнцефалия (гладкая поверхность полушарий головного мозга), агенезия мозолистого тела и кальцификации средней линии, объясняющие тяжелую умственную отсталость и судороги. Изолированная лизэнцефалия была признана отдельной сущностью, связанной с мутацией в гене LIS1. Синдром Миллера-Дикера сложнее поражается как минимум два гена.
Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана являются наиболее известными синдромами микроделеции. Оба демонстрируют одинаковую интерстициальную делецию проксимальной части длинного плеча хромосомы 15-del (15) (q11.2q13), но клиническая картина значительно отличается. Этот факт объясняется феноменом импринтинга: если делеция влияет на хромосому отцовского происхождения, возникает синдром Прадера-Вилли, а если задействована хромосома материнского происхождения, развивается синдром Ангельмана.
Пациенты с синдромом Прадера-Вилли испытывают тяжелую гипотонию и низкий вес при рождении, но в течение первого года жизни они начинают быстро набирать вес. Если соответствующая диета не установлена, ожирение возникает из-за гиперфагии. Другие клинические признаки включают маленькие руки и ноги, гипогонадизм, умеренную умственную отсталость и особое поведение с насильственными реакциями. С другой стороны, у пациентов с синдромом Ангельмана наблюдается тяжелая умственная отсталость, нарушения речи, речь часто прерывается приступами смеха, неадекватными ситуации, гиперактивностью, низким ростом, микроцефалией, судорогами и атаксией.
С помощью традиционной цитогенетической техники делеция 15q может быть обнаружена примерно у 60% людей с синдромом Прадера-Вилли и только у 10-20% людей с синдромом Ангельмана. С помощью метода FISH делеции могут быть обнаружены в 80-85% случаев для обоих синдромов. Тот факт, что делеции не могут быть обнаружены во всех случаях, вызвал подозрение на наличие другого типа аномалии. В настоящее время считается, что синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана связаны с дефектами импринтинга, а вызывающие заболевание мутационные процессы намного сложнее, чем простая делеция ДНК.
Синдром Уильямса
Это было связано с делецией, включающей ген эластина (ELN), расположенный в проксимальной части длинного плеча хромосомы 7 (7q11.23). Клинически он характеризуется сердечными аномалиями, высоким кровяным давлением, хриплым голосом, преждевременным старением кожи, поведенческими расстройствами, к которым добавляются гиперкальциемия и/или гиперкальциурия. Если отсутствие эластина объясняет многие физические аномалии, связанные с этим синдромом, однако это не может быть связано с поведенческими расстройствами. В текущей концепции синдром Уильямса является синдромом смежности генов, и фенотипическая изменчивость зависит от количества соседних генов, пораженных делецией, наряду с ELN.
Диагноз устанавливается путем проведения кариотипа для идентификации хромосомных перестроек, которые могут включать область 7q11.23, за которой следует тест FISH, с ДНК-зондами для удаленной критической области, которая включает гены ELN и LIMK1.
Синдром WAGR
Это четко определенный синдром смежности генов, который включает опухоль Вильмса, аниридию, дефекты мочеполовой системы и умственную отсталость. За исключением дефектов мочеполовой системы, которые, по-видимому, вызваны вариантом мутации в локусе опухоли Вильмса, каждая из 3 аномалий связана с определенным геном; эти три гена расположены в тандеме на коротком плече хромосомы 11. Фенотип варьируется в зависимости от размера делеции. По статистике, у 1:3 у детей с аниридией разовьется опухоль Вильмса, а у 1:50 у детей с опухолью Вильмса-Аниридия.
Синдром делеции 22q11. 2 (синдром Шпринцена) включает: синдром Диджорджа и вело-кардио-лицевой синдром
Он, вероятно, представляет собой наиболее распространенный синдром микроделеции, но его часто трудно идентифицировать из-за широкого спектра клинических проявлений. Этот спектр включает гипоплазию или аплазию тимуса (иммунодефицит) и паращитовидных желез (гипокальциемия), сердечные аномалии, наводящую на размышления лицевую дисморфию, небную расщелину или велопалатиновую недостаточность, Рино-мочевые аномалии, скелетные аномалии, задержку психомоторного развития и психические расстройства, трудности в обучении и другие. До 15% детей имеют одного родителя, страдающего той же делецией, но с гораздо менее тяжелым фенотипом. Похоже, что делеция 3Mb из проксимальной части длинного плеча хромосомы 22 (22q11.2q11. 2) происходит из-за рекомбинации, происходящей между повторяющимися последовательностями, фланкирующими область ce, обычно делецию. Эти внутричерепные рекомбинации будут генерировать петлевидную структуру, которая будет обнаружена как дефект ферментами репарации. Ферменты удаляют ДНК из петли и восстанавливают линейную часть хромосомы; таким образом, это приведет к делеции с потерей всех связанных генов. Делеция 22q11 обычно слишком мала, чтобы ее можно было идентифицировать с помощью обычного цитогенетического исследования, однако это может быть продемонстрировано методом FISH1;3.
Рекомендации по определению Конституционного кариотипа:
- для диагностических целей у новорожденных или маленьких детей с клиническими признаками или симптомами, указывающими на хромосомную аномалию (множественные врожденные дефекты, сопровождающиеся нарушениями роста и психомоторной отсталостью);
- люди с генитальной двусмысленностью (для установления генетического пола и выявления аномалии половых хромосом);
- пациенты с неточной причиной умственной отсталости, особенно если они связаны с кранио-лицевым дисморфизмом и положительным семейным анамнезом;
- пары с бесплодием, мертворожденные, живорожденные плюримальформированные или рецидивирующие выкидыши (с целью выявления сбалансированных хромосомных аномалий)1;3.
Собранный образец-венозная кровь 4.
Контейнер для сбора материала-vacutainer, содержащий гепарин в качестве антикоагулянта 4.
Собранное количество-5 мл крови4.
Причины отторжения образца-использование другого типа антикоагулянта; старые, коагулированные, гемолизированные или б